자가면역 질환 환자를 대상으로 AD-PluReceptor + Tafasitamab-cxix 및 림프구 감소 화학요법에 대한 제1/2상 연구

포함 기준:

• 4.1.1 전신 경화증 특정 포함 기준

A. SSc의 진단은 다음과 같이 정의됩니다.

i) SSc에 대한 2013년 미국 류마티스 학회(ACR) 및 유럽 류마티스 학회 분류(EULAR) 기준을 충족함.46 ii) 스크리닝 시 또는 스크리닝 전 역가 ≥ 1:80에서 양성인 면역형광에 의한 항핵항체(ANA).

B. SSc 질병 활동 i) 다음 기준을 충족하는 확산성 SSc:

(1) 질병 기간 ≤ 5년(첫 번째 비레이노 발현 시작부터) 및 (2) 스크리닝 시 mRSS ≥ 15(부록 2) ii) HRCT에서 미만성 또는 제한성 피부 SSc 및 진행성 ILD 진단을 받고 5년 이하인 참가자 (1) 또는 (2)로 정의된 기간(첫 번째 비레이노 발현 시작부터)

1. Raghu 등47이 정의한 진행성 ILD(다음 중 ≥ 2개):

   1. 호흡기 증상 악화
   2. 질병 진행의 생리학적 증거(다음 중 ≥ 1개):

   (i) 추적 조사 후 1년 이내에 예측되는 FVC의 절대 감소 ≥ 5% (ii) 질병 진행에 대한 추적 방사선학적 증거 후 1년 이내에 예측되는 DLCO의 절대 감소(Hb에 대해 보정) ≥ 10% (iii) 증가 견인 기관지 확장증 및 기관지 확장증의 정도 또는 심각도.

   (iv) 견인 기관지 확장증을 동반한 새로운 간유리 혼탁 (v) 새로운 미세 망상 (vi) 망상의 이상 정도 증가 또는 거칠기 증가. (vii) 새롭거나 증가된 벌집 모양 (viii) 엽체 부피 손실 증가

2. 방사선 전문의가 평가한 FVC < 80% 예측 및 중등도 내지 중증 ILD. C. 최소 3개월 동안 사용된 다음 치료법 중 최소 1가지에 대한 반응이 부적절합니다: 마이코페놀레이트, 시클로포스파미드, 리툭시맙 및/또는 토실리주맙.

4.1.2 SLE 특정 포함 기준

1. 성인 SLE에 대한 2019 EULAR/ACR 분류 기준을 기반으로 한 SLE의 임상 진단.
2. 스크리닝 시 양성 ANA 역가 ≥1:80 또는 양성 항dsDNA 항체.
3. LN 대상자만 해당: 2018 개정 국제신장학회/신장병리학회 기준48을 사용하여 클래스 V의 유무에 관계없이 생검으로 입증된 활동성 루푸스 신염 클래스 III 또는 IV.

4. 활성 SLE로 진단되었습니다. LN이 있거나 없는 피험자는 다음 기준을 충족하는 경우 적격합니다.

   1. LN 피험자의 경우: 코르티코스테로이드, MMF/마이코페놀을 포함하여 최소 12주 동안 표준 치료 요법을 사용한 이전 또는 현재 치료에도 불구하고 스크리닝 중 첫 번째 아침 빈뇨 샘플 2개에서 소변 단백질-크레아티닌 비율(UPCR) ≥1 mg/mg 산(MPA), CY, 칼시뉴린 억제제, 벨리무맙 및/또는 리툭시맙.
   2. 비신장 SLE 피험자의 경우: 코르티코스테로이드를 포함한 표준 치료 요법을 사용한 이전 또는 현재 치료에도 불구하고 스크리닝 중 SLEDAI-2K ≥8 및 임상 SLEDAI-2K ≥6(두통, 탈모증, 점막 궤양, 발열 및 기질성 뇌 증후군 제외) , 리툭시맙 또는 기타 B 세포 고갈제, CY, MMF/MPA, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 시롤리무스, 타크로리무스, 탈리도마이드, 레플루노마이드, 미조르빈, 아니프롤루맙 및/또는 벨리무맙.

5. 대상이 현재 수신 중인 경우:

   1. 표준 면역억제 요법(MMF/MPA, CY, 아자티오프린, 항말라리아 요법, 메토트렉세이트, 6-메르캅토퓨린, 시롤리무스, 타크로리무스, 탈리도마이드, 레플루노마이드 또는 미조르빈 포함), 요법은 스크리닝 전 최소 12주 전에 시작되어야 하며, 안전성이나 내약성으로 인한 용량 감소를 제외하고는 스크리닝 전 최소 8주 동안 안정적인 용량을 유지해야 합니다.
   2. 레닌-안지오텐신-알도스테론 억제제(직접 레닌 억제제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제(ARB) 및 미네랄코르티코이드 수용체 차단제 포함)를 대상자는 투여 전 최소 8주 동안 안정적인 용량을 투여받아야 합니다. 스크리닝. SGLT2(나트륨-포도당 공동수송체-2) 억제제인 ​​피험자는 스크리닝 전 최소 8주 동안 안정적인 용량을 투여받아야 합니다.
   3. 경구 코르티코스테로이드의 경우, 주입 시 <0.5mg/kg의 프레드니손 등가 용량이 필요합니다.

6. 적절한 신장 기능은 다음과 같이 정의됩니다.

   1. LN 피험자의 경우: 추정 사구체 여과율 ≥45 mL/min/1.73m2 만성 신장 질환-역학 방정식을 사용합니다.
   2. 신장이 아닌 SLE 피험자의 경우: 추정 사구체 여과율 ≥60 mL/min/1.73m2 만성신장질환-역학 방정식을 사용하여

4.2.3 포함 기준: SLE 및 SSc 모두

1. 사전 동의를 제공할 수 있습니다.
2. 연령 ≥18~65세.
3. 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 성과 상태 0-1(부록 1).

4. 적절한 기관 기능 i) 말초혈 절대호중구수(ANC) ≥ 1 × 109/L. iii) 헤모글로빈 ≥ 8g/dl. iv) 혈소판 수혈 지원 없이 혈소판 수가 ≥ 50 × 109/L이고 활동성 출혈이 없습니다.

   vi) 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)/알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) ≤ 1.5 × 정상 상한(ULN) 및 총 빌리루빈 < 1.5 × ULN(또는 문서화된 길버트 증후군의 경우 직접 빌리루빈 < 1.5× ULN).

   viii) 실내 공기의 산소 포화도(SaO2) ≥ 92%. ix) 심장초음파검사(ECHO) 또는 다중 게이트 획득(MUGA) 스캔으로 평가 시 좌심실 박출률(LVEF) ≥ 45%로 정의되는 적절한 심장 기능.

5. 이전 치료로 인한 비혈액학적 독성이 1등급 이하 또는 기준선 이하로 회복되었습니다.
6. WOCBP의 임신 테스트 음성.
7. 아이를 가질 수 있는 모든 참가자는 연구 기간 동안과 치료 완료 후 최대 3개월까지 효과적인 피임법을 실천해야 합니다. 여성 환자에게 허용되는 피임 방법에는 연구 기간 동안 호르몬 피임법, 자궁 내 장치, 살정제를 함유한 격막, 살정제를 함유한 콘돔 또는 금욕이 포함됩니다. 참가자가 여성이고 임신을 하였거나 임신이 의심되는 경우 즉시 의사에게 알려야 합니다. 참가자가 본 연구 중에 임신하게 되면 본 연구에서 제외됩니다. 아이를 가질 수 있는 남성은 연구 중에 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. 남성 참가자가 아이를 낳았거나 연구 중에 아이를 낳았다고 의심되는 경우 즉시 의사에게 알려야 합니다. 참가자는 연구 방문 일정 및 기타 프로토콜 요구 사항을 기꺼이 준수할 수 있으며 사전 동의에 서명할 의향이 있습니다.

제외 기준:

• 4.2 제외 기준 4.2.1 SSc 특정 제외 기준

  1. 적극적인 치료가 필요한 SSc 관련 폐동맥 고혈압(PAH).
  2. 빠르게 진행되는 SSc 관련 하부 GI(소장 및 대장) 침범(비경구 영양 필요) 활동성 위 전정부 혈관 확장증.
  3. 이전의 경피증 신장 위기.
  4. 조절되지 않거나 빠르게 진행되는 ILD(FVC < 50; DLCO < 50%); 산소 포화도(SaO2) < 92%(실내 공기); 또는 사전 동의서에 서명한 후 1년 이내에 기계적 호흡 보조(인공호흡기)가 필요한 사람.

4.2.2 SLE 특정 제외 기준

다음 기준 중 하나라도 해당되는 경우 피험자는 연구에서 제외됩니다.

1. 스크리닝 전 26주 이내에, 또는 CD19+ B 세포의 존재를 나타내는 실험실 결과가 있는 경우 12주 이내에 리툭시맙 또는 기타 B 세포 고갈제로 치료합니다.
2. 스크리닝 전 8주 이내에 보클로스포린 또는 기타 칼시뉴린 억제제로 치료.
3. 스크리닝 전 12주 이내에 아니프롤루맙, 벨리무맙 또는 기타 생물학적 제제로 치료합니다.
4. LN 피험자에게만 해당: 총 사구체 경화증 점수, 섬유성 초승달 모양, 세뇨관 위축 또는 간질성 섬유증과 같은 개별 생검 기능에 대해 수정된 국립 보건원 만성 지수 점수 3+로 정의된 신장 생검에서 심각한 만성성의 증거.
5. 2006 개정 삿포로 국제합의기준에 의한 스크리닝 당시 항인지질항체증후군 진단49
6. 활동성 루푸스 신염 이외의 생검으로 입증된 신장 질환의 존재
7. 다른 지속성 약물과 병용하여 중간 또는 고용량 흡입 코르티코스테로이드를 필요로 하거나 불응성인 천식을 포함하는 중등도에서 중증의 만성 폐질환, 폐 기능 검사를 받은 피험자의 경우: 강제 호기량(FEV1)/강제 폐활량 측정 결과 기관지 확장제 사용 후 폐활량은 0.7 미만, FEV1은 80% 미만으로 예측되거나 일산화탄소에 대한 폐의 확산 능력은 60% 미만으로 예측됩니다.
8. 스크리닝 당시 협착성 심낭염, 혈역학적으로 심각한 심낭삼출, 심근염을 포함하는 SLE의 활동성 중증 심장 증상.

4.2.4 SLE 및 SSc 모두에 대한 제외 기준

다음 의학적 상태 중 하나라도 해당되는 경우 피험자는 연구에서 제외됩니다.

1. 기타 전신 자가면역 질환(예: 다발성 경화증, 건선, 염증성 장 질환 등)은 제외됩니다. 제1형 자가면역 당뇨병, 갑상선 자가면역 질환, 소아 지방변증, 이차성 쇼그렌 증후군이 있는 참가자는 제외되지 않습니다.
2. 연구자가 판단한 대로 프로토콜 준수를 허용하지 않는 통제되지 않은 의학적, 심리적, 가족적, 사회학적 또는 지리적 조건; 또는 프로토콜에서 요구하는 절차를 따르기를 꺼리거나 따르지 못하는 경우.
3. 활성, 임상적으로 중요한 중추신경계 병리
4. 악성종양 또는 림프증식성 질환의 이전 병력은 허용됩니다: 피부의 기저 또는 편평 세포 암종, 자궁 경부 또는 유방의 상피내 암종. 치료 목적으로 치료를 받았고 5년 이상 완화된 악성 종양의 병력은 PI와 논의한 후 허용될 수 있습니다.
5. 활동성 B형 간염, 활동성 C형 간염, 활동성 매독, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 인간 림프구 T세포 바이러스 1형 및/또는 2형(HTLV-1 및/또는 HTLV-2)
6. 스크리닝 시 또는 LD 화학요법 전 72시간 이내 또는 AD-PluReceptor 투여 전 5일 이내에 적절한 항감염 치료에도 불구하고 조절되지 않거나 활성인 전신 진균, 박테리아, 바이러스 또는 기타 감염.
7. 스크리닝 전 6개월 이내에 다음 심혈관 질환 중 어느 하나의 병력: 뉴욕 심장 협회에서 정의한 클래스 III 또는 IV 심부전, 심근경색, 불안정 협심증 또는 기타 임상적으로 중요한 심장 질환.
8. 이전 CAR T 세포 치료, 유전자 변형 T 세포 치료, 동시 면역억제제(예: 마이코페놀레이트 모페틸, 전신 스테로이드, 토실리주맙).
9. FLU, CY 또는 이들의 대사산물에 대한 아나필락시스 또는 심각한 전신 반응의 병력.
10. 선별검사 시 의학적 개입이 필요한 활동성 감염.
11. 패혈증 및 기회 감염과 같은 심각하고 통제되지 않는 감염을 포함하여 중증, 진행성 또는 조절되지 않는 신장, 간, 혈액, 위장관(TPN의 경우), 폐, 정신, 심장, 신경 또는 뇌 질환의 현재 증상.
12. 연구자의 의견으로 피험자가 본 연구에 참여하는 데 허용할 수 없는 위험에 처할 수 있고, 연구 제품의 효과나 안전성 평가 또는 연구 절차를 방해할 수 있는 수반되는 의학적 상태.
13. 면역억제 요법이 필요한 SLE 또는 SSc 이외의 자가면역 질환.