Fase I/II-studie av AD-PluReceptor Plus Tafasitamab-cxix og lymfodepletterende kjemoterapi hos pasienter med autoimmune lidelser

Inklusjonskriterier:

• 4.1.1 Systemisk sklerosespesifikke inklusjonskriterier

A. Diagnose av SSc definert som følger:

i) Oppfyller 2013 American College of Rheumatology (ACR) og European League Against Rheumatism klassifiseringskriterier (EULAR) for SSc.46 ii) Antinukleært antistoff (ANA) ved immunfluorescenspositivt ved titer ≥ 1:80 ved screening eller før screening.

B. SSc sykdomsaktivitet i) Diffus SSc som oppfyller følgende kriterier:

(1) Sykdomsvarighet ≤ 5 år (fra start av første ikke-Raynaud-manifestasjon) OG (2) mRSS ≥ 15 ved screening (vedlegg 2) ii) Deltakere diagnostisert med diffus eller begrenset kutan SSc OG progressiv ILD på HRCT og ≤ 5 år varighet (fra begynnelsen av første ikke-Raynaud-manifestasjon) definert av enten (1) eller (2)

1. Progressiv ILD som definert av Raghu et al47 (≥ 2 av følgende):

   1. forverrede luftveissymptomer
   2. fysiologiske bevis på sykdomsprogresjon (≥ 1 av følgende):

   (i) Absolutt nedgang i FVC ≥ 5 % spådd innen 1 år etter oppfølging (ii) Absolutt nedgang i DLCO (korrigert for Hb) ≥ 10 % spådd innen 1 år etter oppfølging radiologiske bevis på sykdomsprogresjon (iii) Økt omfang eller alvorlighetsgrad av traction bronchiectasis og bronchiolectasis.

   (iv) Ny slipt-glass-opasitet med traction bronchiectasis (v) Ny fin retikulasjon (vi) Økt grad eller økt grovhet av retikulær abnormitet. (vii) Ny eller økt honningkake (viii) Økt lobar volumtap

2. FVC < 80 % predikert og moderat til alvorlig ILD, vurdert av radiolog. C. Utilstrekkelig respons på minst 1 av følgende behandlinger brukt i minst 3 måneder: mykofenolat, cyklofosfamid, rituximab og/eller tocilizumab.

4.1.2 SLE-spesifikke inkluderingskriterier

1. En klinisk diagnose av SLE, basert på 2019 EULAR/ACR klassifiseringskriteriene for voksen SLE.
2. Positiv ANA-titer ≥1:80 eller positivt anti-dsDNA-antistoff ved screening.
3. Kun for LN-emner: Aktiv, biopsi-påvist lupus nefritis klasse III eller IV, med eller uten tilstedeværelse av klasse V, ved bruk av 2018 Revised International Society of Nephrology/Renal Pathology Society kriterier48.

4. Diagnostisert med aktiv SLE. Emner med enten LN eller uten LN vil være kvalifisert hvis de oppfyller følgende kriterier:

   1. For LN-personer: urinprotein-til-kreatinin-forhold (UPCR) ≥1 mg/mg på 2 første morgenurinprøver under screening til tross for tidligere eller nåværende behandling med standardbehandling i minst 12 uker, inkludert kortikosteroider, MMF/mykofenol. syre (MPA), CY, kalsineurinhemmere, belimumab og/eller rituximab.
   2. For ikke-renale SLE-personer: SLEDAI-2K ≥8 og klinisk SLEDAI-2K ≥6 (unntatt hodepine, alopecia, slimhinnesår, feber og organisk hjernesyndrom) under screening til tross for tidligere eller nåværende behandling med standardbehandling, inkludert kortikosteroider , rituximab eller andre midler som reduserer B-celler, CY, MMF/MPA, azatioprin, metotreksat, 6-merkaptopurin, sirolimus, takrolimus, thalidomid, leflunomid, mizorbin, anifrolumab og/eller belimumab.

5. Hvis et emne for øyeblikket mottar:

   1. Standard immunsuppressiv terapi (inkludert MMF/MPA, CY, azatioprin, antimalariabehandling, metotreksat, 6-merkaptopurin, sirolimus, takrolimus, thalidomid, leflunomid eller mizorbin), behandlingen må ha blitt startet minst 12 uker før screening. stabil dose i minst 8 uker før screening, bortsett fra dosereduksjon på grunn av sikkerhet eller tolerabilitet.
   2. En renin-angiotensin-aldosteron-hemmer, (inkludert direkte renin-hemmere, angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hemmere, angiotensin-reseptorblokkere (ARB) og mineralokortikoid reseptorblokkere), må pasienten ha en stabil dose i minst 8 uker før screening.En natrium-glukose cotransporter-2 (SGLT2) hemmer, pasienten må være på en stabil dose i minst 8 uker før screening.
   3. Når det gjelder orale kortikosteroider, er doser <0,5 mg/kg prednisonekvivalent på infusjonstidspunktet nødvendig.

6. Tilstrekkelig nyrefunksjon, definert som:

   1. For LN-personer: Estimert glomerulær filtrasjonshastighet på ≥45 ml/min/1,73 m2 ved å bruke den kroniske nyresykdom-epidemiologiske ligningen.
   2. For ikke-renale SLE-personer: Estimert glomerulær filtrasjonshastighet på ≥60 ml/min/1,73 m2 ved å bruke den kroniske nyresykdom-epidemiologiske ligningen

4.2.3 Inklusjonskriterier: For både SLE og SSc

1. Kunne gi informert samtykke.
2. Alder ≥18 til ≤65 år.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1 (vedlegg 1).

4. Tilstrekkelig organfunksjon i) Absolutt antall nøytrofiler i perifert blod (ANC) ≥ 1 × 109/L. iii) Hemoglobin ≥ 8 g/dl. iv) Blodplateantall ≥ 50 × 109/L uten blodplatetransfusjonsstøtte, ingen aktiv blødning.

   vi) Aspartataminotransferase (AST) / alaninaminotransferase (ALT) ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) og total bilirubin < 1,5 × ULN (eller direkte bilirubin < 1,5 × ULN med dokumentert Gilberts syndrom).

   viii) Oksygenmetning (SaO2) ≥ 92 % på romluft. ix) Tilstrekkelig hjertefunksjon, definert som venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 45 %, vurdert ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning.

5. Gjenoppretting til ≤ grad 1 eller baseline av ikke-hematologisk toksisitet på grunn av tidligere behandling.
6. Negativ graviditetstest i WOCBP.
7. Alle deltakere som er i stand til å få barn, må praktisere effektiv prevensjon mens de er på studiet og inntil 3 måneder etter avsluttet terapi. Akseptable former for prevensjon for kvinnelige pasienter inkluderer hormonell prevensjon, intrauterin enhet, diafragma med sæddrepende middel, kondom med sæddrepende middel, eller avholdenhet, så lenge studien varer. Dersom deltakeren er kvinne og blir gravid eller mistenker graviditet, må hun umiddelbart varsle legen. Hvis deltakeren blir gravid under denne studien, vil hun bli tatt ut av denne studien. Menn som er i stand til å få barn, må bruke effektiv prevensjon mens de er på studien. Hvis den mannlige deltakeren får barn eller mistenker at han har blitt far til et barn mens han er på studien, må han umiddelbart varsle legen. Deltakeren er villig og i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav og villig til å signere informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• 4.2 Eksklusjonskriterier 4.2.1 SSC-spesifikke eksklusjonskriterier

  1. SSc-relatert pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) som krever aktiv behandling.
  2. Raskt progressiv SSc-relatert nedre GI (tynn- og tykktarm) involvering (krever parenteral ernæring); aktiv gastrisk antral vaskulær ektasi.
  3. Tidligere sklerodermi nyrekrise.
  4. Ukontrollert eller raskt progressiv ILD (FVC < 50; DLCO < 50 %); oksygenmetning (SaO2) < 92 % (romluft i hvile); eller som har krevd mekanisk pustehjelp (ventilator) innen 1 år etter signering av informert samtykke.

4.2.2 SLE-spesifikke eksklusjonskriterier

Forsøkspersoner er ekskludert fra studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:

1. Behandling med rituximab eller annet B-celle-depleterende middel innen 26 uker før screening, eller innen 12 uker hvis det er laboratorieresultater som indikerer tilstedeværelse av CD19+ B-celler.
2. Behandling med voklosporin eller annen kalsineurinhemmer innen 8 uker før screening.
3. Behandling med anifrolumab, belimumab eller andre biologiske midler innen 12 uker før screening.
4. Kun for LN-pasienter: Bevis på alvorlig kronisitet på nyrebiopsi, definert som en modifisert National Institute of Health kronisitetsindeksscore på 3+ for noen av følgende individuelle biopsifunksjoner: total glomeruloskleroseskåre, fibrøse halvmåner, tubulær atrofi eller interstitiell fibrose.
5. En diagnose av antifosfolipid-antistoffsyndrom etter 2006 Revised Sapporo International Consensus Criteria på tidspunktet for screening49
6. Tilstedeværelsen av biopsi-påvist nyresykdom annet enn aktiv lupus nefritt
7. Moderat til alvorlig kronisk lungesykdom, inkludert astma som krever eller er motstandsdyktig mot middels eller høye doser inhalerte kortikosteroider kombinert med andre langtidsvirkende medisiner, hos personer som har tatt lungefunksjonstester: Spirometriresultater av tvunget ekspiratorisk volum (FEV1)/tvunget vitalkapasitet <0,7 og FEV1 <80 % spådd etter bronkodilatatorer, eller diffusjonskapasitet i lungene for karbonmonoksidresultater <60 % spådd.
8. Aktive, alvorlige hjertemanifestasjoner av SLE, inkludert sammentrekkende perikarditt, hemodynamisk signifikante perikardiale effusjoner og myokarditt på tidspunktet for screening.

4.2.4 Eksklusjonskriterier for både SLE og SSc

Forsøkspersoner er ekskludert fra studien hvis noen av følgende medisinske tilstander gjelder:

1. Andre systemiske autoimmune sykdommer (f.eks. multippel sklerose, psoriasis, inflammatorisk tarmsykdom, etc.) er ekskludert. Deltakere med type I autoimmun diabetes mellitus, autoimmun sykdom i skjoldbruskkjertelen, cøliaki eller sekundært Sjögrens syndrom er ikke ekskludert.
2. Ukontrollerte medisinske, psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som ikke tillater overholdelse av protokollen, som bedømt av etterforskeren; eller manglende vilje eller manglende evne til å følge prosedyrene som kreves i protokollen.
3. Aktiv, klinisk signifikant patologi i sentralnervesystemet
4. Tidligere maligniteter eller lymfoproliferativ sykdom er tillatt: Basal- eller plateepitelkarsinom i huden, karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet. Anamnese med malignitet som har blitt behandlet med en kurativ hensikt og er i remisjon > 5 år kan tillates etter diskusjon med PI.
5. Aktiv hepatitt B, aktiv hepatitt C, aktiv syfilis, ethvert humant immunsviktvirus (HIV), humant lymfocytisk T-cellevirus type 1 og/eller type 2 (HTLV-1 og/eller HTLV-2
6. Ukontrollert eller aktiv systemisk sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon til tross for passende anti-infeksjonsbehandling ved screening eller innen 72 timer før LD-kjemoterapi, eller 5 dager før AD-PluReceptor-administrasjon.
7. Anamnese med en av følgende kardiovaskulære tilstander innen 6 måneder før screening: Klasse III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association, hjerteinfarkt, ustabil angina eller annen klinisk signifikant hjertesykdom.
8. Tidligere CAR T-celleterapi, genmodifisert T-celleterapi, samtidige immundempende legemidler, f.eks. mykofenolatmofetil, systemiske steroider, tocilizumab.
9. Anamnese med anafylaktisk eller alvorlig systemisk reaksjon på FLU, CY eller noen av deres metabolitter.
10. Aktiv infeksjon som krever medisinsk intervensjon ved screening.
11. Aktuelle symptomer på alvorlig, progressiv eller ukontrollert nyre-, lever-, hematologisk, gastrointestinal (på TPN), pulmonal, psykiatrisk, hjerte-, nevrologisk eller cerebral sykdom, inkludert alvorlige og ukontrollerte infeksjoner, som sepsis og opportunistiske infeksjoner.
12. Samtidige medisinske tilstander som, etter etterforskerens oppfatning, kan sette forsøkspersonen i uakseptabel risiko for å delta i denne studien, forstyrrer vurderingen av effekten eller sikkerheten til undersøkelsesproduktet eller med studieprosedyrene.
13. Andre autoimmune lidelser enn SLE eller SSc som krever immunsuppressive terapier.