Исследование I/II фазы AD-PluReceptor плюс тафаситамаб-cxix и лимфодеплетирующей химиотерапии у пациентов с аутоиммунными заболеваниями

Критерии включения:

• 4.1.1 Специфические критерии включения системного склероза

А. Диагноз ССД определяют следующим образом:

i) Соответствие критериям классификации SSc.46 Американского колледжа ревматологии (ACR) и Европейской лиги по борьбе с ревматизмом (EULAR) 2013 г. ii) Антинуклеарные антитела (ANA) по положительному результату иммунофлуоресценции при титре ≥ 1:80 при скрининге или перед скринингом.

B. Активность заболевания ССД i) Диффузная ССД, отвечающая следующим критериям:

(1) Продолжительность заболевания ≤ 5 лет (от начала первых проявлений, не связанных с синдромом Рейно) И (2) mRSS ≥ 15 при скрининге (Приложение 2) ii) Участники с диагнозом диффузной или ограниченной кожной склеродермии И прогрессирующим ИЗЛ при КТВР и ≤ 5 лет продолжительность (от начала первых проявлений, не связанных с Рейно), определяемая либо (1), либо (2)

1. Прогрессирующая ИЗЛ по определению Raghu et al47 (≥ 2 из следующих признаков):

   1. ухудшение респираторных симптомов
   2. физиологические признаки прогрессирования заболевания (≥ 1 из следующих признаков):

   (i) Абсолютное снижение ФЖЕЛ ≥ 5%, прогнозируемое в течение 1 года наблюдения (ii) Абсолютное снижение DLCO (с поправкой на гемоглобин) ≥ 10%, прогнозируемое в течение 1 года наблюдения, рентгенологические доказательства прогрессирования заболевания (iii) Увеличение степень или тяжесть тракционных бронхоэктазов и бронхоэктазов.

   (iv) Новое помутнение по типу «матового стекла» с тракционными бронхоэктазами (v) Новая мелкая сетчатая структура (vi) Увеличенная протяженность или увеличенная грубость ретикулярной аномалии. (vii) Новая или увеличенная сотовая структура (viii) Повышенная потеря объема доли

2. ФЖЕЛ < 80% прогнозируемого и ИЗЛ от умеренной до тяжелой степени по оценке рентгенолога. C. Неадекватный ответ хотя бы на 1 из следующих методов лечения, применяемых в течение как минимум 3 месяцев: микофенолат, циклофосфамид, ритуксимаб и/или тоцилизумаб.

4.1.2 Специфические критерии включения СКВ

1. Клинический диагноз СКВ на основе классификационных критериев СКВ у взрослых EULAR/ACR 2019 года.
2. Положительный титр ANA ≥1:80 или положительные антитела против дцДНК при скрининге.
3. Только для субъектов с ЛН: активный, подтвержденный биопсией волчаночный нефрит III или IV класса с наличием или без наличия класса V, согласно пересмотренным критериям Международного общества нефрологов/почечных патологий 2018 года48.

4. Поставлен диагноз: активная СКВ. Субъекты с LN или без LN будут иметь право на участие, если они соответствуют следующим критериям:

   1. Для субъектов с ЛН: соотношение белка к креатинину в моче (UPCR) ≥1 мг/мг в двух первых утренних пробах мочи во время скрининга, несмотря на предыдущее или текущее лечение стандартной терапией в течение как минимум 12 недель, включая кортикостероиды, ММФ/микофеноловые препараты. кислота (МПА), CY, ингибиторы кальциневрина, белимумаб и/или ритуксимаб.
   2. Для пациентов с непочечной СКВ: SLEDAI-2K ≥8 и клинический SLEDAI-2K ≥6 (исключая головную боль, алопецию, язвы слизистых оболочек, лихорадку и органический мозговой синдром) во время скрининга, несмотря на предыдущее или текущее лечение стандартной терапией, включая кортикостероиды. , ритуксимаб или другие агенты, истощающие В-клетки, CY, ММФ/МПА, азатиоприн, метотрексат, 6-меркаптопурин, сиролимус, такролимус, талидомид, лефлуномид, мизорбин, анифролумаб и/или белимумаб.

5. Если субъект в настоящее время получает:

   1. Стандартная иммуносупрессивная терапия (включая ММФ/МПА, CY, азатиоприн, противомалярийную терапию, метотрексат, 6-меркаптопурин, сиролимус, такролимус, талидомид, лефлуномид или мизорбин), терапия должна быть начата как минимум за 12 недель до скрининга и при стабильная доза в течение как минимум 8 недель до скрининга, за исключением снижения дозы из-за безопасности или переносимости.
   2. Ингибитор ренин-ангиотензин-альдостерона (включая прямые ингибиторы ренина, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) и блокаторы минералокортикоидных рецепторов), субъект должен принимать стабильную дозу в течение как минимум 8 недель до скрининг. Ингибитор натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT2), субъект должен принимать стабильную дозу в течение как минимум 8 недель до скрининга.
   3. Что касается пероральных кортикостероидов, то на момент инфузии необходимы дозы <0,5 мг/кг эквивалента преднизолона.

6. Адекватная функция почек определяется как:

   1. Для субъектов с ВН: расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥45 мл/мин/1,73 м2. используя уравнение эпидемиологии хронической болезни почек.
   2. Для пациентов с непочечной СКВ: расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥60 мл/мин/1,73 м2. используя уравнение эпидемиологии хронической болезни почек

4.2.3 Критерии включения: как для СКВ, так и для SSc.

1. Способен дать информированное согласие.
2. Возраст от ≥18 до ≤65 лет.
3. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1 (Приложение 1).

4. Адекватная функция органа i) Абсолютное число нейтрофилов в периферической крови (АНК) ≥ 1 × 109/л. iii) Гемоглобин ≥ 8 г/дл. iv) Количество тромбоцитов ≥ 50 × 109/л без поддержки переливания тромбоцитов, без активного кровотечения.

   vi) Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) и общий билирубин < 1,5 × ВГН (или прямой билирубин < 1,5 × ВГН при подтвержденном синдроме Жильбера).

   viii) Насыщение кислородом (SaO2) ≥ 92% в воздухе помещения. ix) Адекватная сердечная функция, определяемая как фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 45% по данным эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с несколькими воротами (MUGA).

5. Восстановление до степени ≤ 1 или исходного уровня любой негематологической токсичности, вызванной предшествующей терапией.
6. Отрицательный тест на беременность в WOCBP.
7. Все участники, способные иметь детей, должны практиковать эффективный контроль над рождаемостью во время исследования и в течение 3 месяцев после завершения терапии. Приемлемые формы контроля над рождаемостью для пациенток женского пола включают гормональный контроль над рождаемостью, внутриматочную спираль, диафрагму со спермицидом, презерватив со спермицидом или воздержание на время исследования. Если участница — женщина и забеременела или подозревает беременность, она должна немедленно сообщить об этом своему врачу. Если участница забеременеет во время этого исследования, она будет исключена из этого исследования. Мужчины, способные иметь детей, должны использовать эффективные противозачаточные средства во время исследования. Если участник-мужчина станет отцом ребенка или подозревает, что он стал отцом ребенка во время исследования, он должен немедленно уведомить об этом своего врача. Участник желает и может соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола, а также готов подписать информированное согласие.

Критерий исключения:

• 4.2 Критерии исключения 4.2.1 Критерии исключения, специфичные для ССД

  1. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), связанная с ССД, требующая активного лечения.
  2. Быстро прогрессирующее поражение нижних отделов ЖКТ (тонкого и толстого кишечника), связанное с ССД (требующее парентерального питания); активная антральная сосудистая эктазия желудка.
  3. Предшествующий склеродермический почечный криз.
  4. Неконтролируемый или быстро прогрессирующий ИЗЛ (ФЖЕЛ < 50; DLCO < 50%); насыщение кислородом (SaO2) < 92% (воздух помещения в состоянии покоя); или которым потребовалась механическая помощь при дыхании (ИВЛ) в течение 1 года с момента подписания информированного согласия.

4.2.2 Критерии исключения, специфичные для СКВ

Субъекты исключаются из исследования, если применим какой-либо из следующих критериев:

1. Лечение ритуксимабом или другим средством, разрушающим В-клетки, в течение 26 недель до скрининга или в течение 12 недель, если есть лабораторные результаты, указывающие на наличие CD19+ В-клеток.
2. Лечение воклоспорином или другим ингибитором кальциневрина в течение 8 недель до скрининга.
3. Лечение анифролумабом, белимумабом или другим биологическим агентом в течение 12 недель до скрининга.
4. Только для пациентов с ЛН: Признаки тяжелого хронического заболевания при биопсии почки, определяемые как модифицированный показатель индекса хронического заболевания Национального института здравоохранения 3+ для любого из следующих индивидуальных признаков биопсии: общий показатель гломерулосклероза, фиброзные полулуния, канальцевая атрофия или интерстициальный фиброз.
5. Диагноз синдрома антифосфолипидных антител согласно пересмотренным критериям международного консенсуса Саппоро 2006 г. на момент скрининга49
6. Наличие подтвержденного биопсией заболевания почек, отличного от активного волчаночного нефрита.
7. Хроническое заболевание легких средней и тяжелой степени, включая астму, требующее или невосприимчивое к ингаляционным кортикостероидам средней или высокой дозы в сочетании с другими препаратами длительного действия. У субъектов, которым проводились функциональные тесты легких: результаты спирометрии объема форсированного выдоха (ОФВ1)/форсированного выдоха. Жизненная емкость легких <0,7 и ОФВ1 <80% прогнозируется после бронходилятаторов, или диффузионная способность легких в отношении монооксида углерода оказывается <60% прогнозируемого.
8. На момент скрининга активные, тяжелые кардиальные проявления СКВ, включая констриктивный перикардит, гемодинамически значимые перикардиальные выпоты и миокардит.

4.2.4 Критерии исключения как для СКВ, так и для ССК

Субъекты исключаются из исследования при наличии любого из следующих заболеваний:

1. Другие системные аутоиммунные заболевания (например, рассеянный склероз, псориаз, воспалительные заболевания кишечника и т. д.) исключаются. Не исключаются участники с аутоиммунным сахарным диабетом I типа, аутоиммунным заболеванием щитовидной железы, целиакией или вторичным синдромом Шегрена.
2. Неконтролируемые медицинские, психологические, семейные, социологические или географические условия, которые, по мнению следователя, не позволяют соблюдать протокол; или нежелание или неспособность следовать процедурам, предусмотренным протоколом.
3. Активная клинически значимая патология центральной нервной системы.
4. Допускаются злокачественные новообразования или лимфопролиферативные заболевания в анамнезе: базально- или плоскоклеточный рак кожи, карцинома in situ шейки матки или молочной железы. История злокачественных новообразований, которые лечились с целью лечения и находятся в стадии ремиссии > 5 лет, может быть разрешена после обсуждения с ИП.
5. Активный гепатит B, активный гепатит C, активный сифилис, любой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус лимфоцитарных Т-клеток человека типа 1 и/или типа 2 (HTLV-1 и/или HTLV-2).
6. Неконтролируемая или активная системная грибковая, бактериальная, вирусная или другая инфекция, несмотря на соответствующее противоинфекционное лечение при скрининге или в течение 72 часов до химиотерапии LD или за 5 дней до введения AD-PluReceptor.
7. Любое из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе в течение 6 месяцев до скрининга: сердечная недостаточность III или IV класса по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или другое клинически значимое заболевание сердца.
8. Предыдущая терапия Т-клетками CAR, терапия генетически модифицированными Т-клетками, одновременный прием иммуносупрессивных препаратов, например, микофенолата мофетила, системных стероидов, тоцилизумаба.
9. Анафилактические или тяжелые системные реакции в анамнезе на грипп, CY или любой из их метаболитов.
10. Активная инфекция, требующая медицинского вмешательства при скрининге.
11. Текущие симптомы тяжелых, прогрессирующих или неконтролируемых заболеваний почек, печени, гематологических, желудочно-кишечных (при парентеральном питании), легочных, психиатрических, сердечных, неврологических или церебральных заболеваний, включая тяжелые и неконтролируемые инфекции, такие как сепсис и оппортунистические инфекции.
12. Сопутствующие медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, могут подвергнуть субъекта неприемлемому риску для участия в этом исследовании, мешают оценке эффектов или безопасности исследуемого продукта или процедурам исследования.
13. Аутоиммунное заболевание, кроме СКВ или ССД, требующее иммуносупрессивной терапии.