Vaiheen I/II tutkimus AD-PluReceptor Plus Tafasitamab-cxixistä ja lymfoodeppoovasta kemoterapiasta potilailla, joilla on autoimmuunisairaus

Sisällyttämiskriteerit:

• 4.1.1 Systeemisen skleroosin spesifiset sisällyttämiskriteerit

A. SSc:n diagnoosi seuraavasti:

i) Vuoden 2013 American College of Rheumatology (ACR) ja European League Against Rheumatism -luokituksen (EULAR) kriteerien täyttäminen SSc.46:lle ii) Antinukleaarinen vasta-aine (ANA) immunofluoresenssipositiivisella tiitterillä ≥ 1:80 seulonnassa tai ennen seulontaa.

B. SSc-taudin aktiivisuus i) Diffuusi SSc, joka täyttää seuraavat kriteerit:

(1) Sairauden kesto ≤ 5 vuotta (ensimmäisen ei-Raynaud-oireyhtymän alkamisesta) JA (2) mRSS ≥ 15 seulonnassa (Liite 2) ii) Osallistujat, joilla on diagnosoitu diffuusi tai rajoitettu ihon SSc JA progressiivinen ILD HRCT:ssä ja ≤ 5 vuotta kesto (ensimmäisen ei-Raynaud-ilmiön alkamisesta), joka on määritelty joko (1) tai (2)

1. Progressiivinen ILD, kuten Raghu et al47 määrittelevät (≥ 2 seuraavista):

   1. hengitystieoireiden paheneminen
   2. fysiologiset todisteet taudin etenemisestä (≥ 1 seuraavista):

   (i) FVC:n absoluuttinen lasku ≥ 5 % ennustettu yhden vuoden kuluessa seurannasta (ii) Absoluuttinen DLCO:n lasku (korjattu Hb:lle) ≥ 10 % ennustettu vuoden sisällä seurannasta radiologisia todisteita taudin etenemisestä (iii) Lisääntynyt vetokeuhkoputkien ja bronkiolektaasin laajuus tai vakavuus.

   (iv) Uusi hiottu lasin läpikuultamattomuus, jossa on vetokeuhkoputkentulehdus (v) Uusi hieno verkkokalvo (vi) Retikulaarisen poikkeavuuden lisääntyminen tai karkeus. (vii) Uusi tai lisääntynyt hunajakenno (viii) Lisääntynyt lobar-tilavuuden menetys

2. FVC < 80 % ennustettu ja keskivaikea tai vaikea ILD radiologin arvioimana. C. Riittämätön vaste vähintään yhdelle seuraavista hoidoista, joita on käytetty vähintään 3 kuukauden ajan: mykofenolaatti, syklofosfamidi, rituksimabi ja/tai tosilitsumabi.

4.1.2 SLE-spesifiset sisällyttämiskriteerit

1. SLE:n kliininen diagnoosi, joka perustuu 2019 EULAR/ACR-luokituskriteereihin aikuisten SLE:lle.
2. Positiivinen ANA-tiitteri ≥1:80 tai positiivinen anti-dsDNA-vasta-aine seulonnassa.
3. Vain LN-potilaat: Aktiivinen, biopsialla todettu lupusnefriitti, luokka III tai IV, joko luokan V kanssa tai ilman, vuoden 2018 tarkistetun kansainvälisen nefrologiayhdistyksen/munuaispatologiayhdistyksen kriteereiden mukaan48.

4. Diagnoosi aktiivinen SLE. Koehenkilöt, joilla on joko LN tai ilman LN, ovat kelvollisia, jos he täyttävät seuraavat kriteerit:

   1. LN-potilaat: virtsan proteiini-kreatiniinisuhde (UPCR) ≥1 mg/mg kahdessa ensimmäisen aamun tyhjentyneessä virtsanäytteessä seulonnan aikana huolimatta aikaisemmasta tai nykyisestä hoidosta vähintään 12 viikon normaalilla hoitohoidolla, mukaan lukien kortikosteroidit, MMF/mykofenoli happo (MPA), CY, kalsineuriinin estäjät, belimumabi ja/tai rituksimabi.
   2. Ei-munuaisten SLE-potilaat: SLEDAI-2K ≥8 ja kliininen SLEDAI-2K ≥6 (pois lukien päänsärky, hiustenlähtö, limakalvohaavat, kuume ja orgaaninen aivooireyhtymä) seulonnan aikana huolimatta aiemmasta tai nykyisestä hoidosta tavanomaisella hoitohoidolla, mukaan lukien kortikosteroidit , rituksimabi tai muut B-soluja tuhoavat aineet, CY, MMF/MPA, atsatiopriini, metotreksaatti, 6-merkaptopuriini, sirolimuusi, takrolimuusi, talidomidi, leflunomidi, mitsorbiini, anifrolumabi ja/tai belimumabi.

5. Jos kohde vastaanottaa parhaillaan:

   1. Vakio immunosuppressiivinen hoito (mukaan lukien MMF/MPA, CY, atsatiopriini, malarialääkehoito, metotreksaatti, 6-merkaptopuriini, sirolimuusi, takrolimuusi, talidomidi, leflunomidi tai mitsorbiini), hoito on aloitettava vähintään 12 viikkoa ennen seulontaa ja seulonta. vakaa annos vähintään 8 viikon ajan ennen seulontaa, lukuun ottamatta turvallisuudesta tai siedettävyydestä johtuvaa annoksen pienentämistä.
   2. Reniini-angiotensiini-aldosteroni-inhibiittori (mukaan lukien suorat reniini-inhibiittorit, angiotensiinikonvertaasin (ACE) estäjät, angiotensiinireseptorin salpaajat (ARB:t) ja mineralokortikoidireseptorin salpaajat), potilaan on oltava vakaalla annoksella vähintään 8 viikkoa ennen Natrium-glukoosi-kotransportteri-2:n (SGLT2) estäjä, potilaan on oltava vakaalla annoksella vähintään 8 viikkoa ennen seulontaa.
   3. Suun kautta otettavan kortikosteroidin annoksia tarvitaan < 0,5 mg/kg prednisoniekvivalenttia infuusiohetkellä.

6. Riittävä munuaisten toiminta, joka määritellään seuraavasti:

   1. LN-potilaat: Arvioitu glomerulussuodatusnopeus ≥45 ml/min/1,73 m2 käyttämällä kroonisen munuaissairauden ja epidemiologian yhtälöä.
   2. Muut kuin munuaisten SLE-potilaat: Arvioitu glomerulussuodatusnopeus ≥60 ml/min/1,73 m2 käyttämällä kroonisen munuaissairauden ja epidemiologian yhtälöä

4.2.3 Osallistumiskriteerit: Sekä SLE:lle että SSc:lle

1. Pystyy antamaan tietoon perustuva suostumus.
2. Ikä ≥18 - ≤65 vuotta.
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1 (Liite 1).

4. Riittävä elimen toiminta i) Perifeerisen veren absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 × 109/l. iii) Hemoglobiini ≥ 8 g/dl. iv) Verihiutaleiden määrä ≥ 50 × 109/l ilman verihiutaleiden siirtotukea, ei aktiivista verenvuotoa.

   vi) Aspartaattiaminotransferaasi (AST) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) ja kokonaisbilirubiini < 1,5 × ULN (tai suora bilirubiini < 1,5 × ULN dokumentoidun Gilbertin oireyhtymän yhteydessä).

   viii) Happisaturaatio (SaO2) ≥ 92 % huoneilmasta. ix) Riittävä sydämen toiminta, joka määritellään vasemman kammion ejektiofraktioksi (LVEF) ≥ 45 % määritettynä sydämen kaikututkimuksella (ECHO) tai moniportaisella hankinnalla (MUGA).

5. Aiemmasta hoidosta johtuvien ei-hematologisten toksisuuksien toipuminen ≤ asteeseen 1 tai lähtötilanteeseen.
6. Negatiivinen raskaustesti WOCBP:ssä.
7. Kaikkien osallistujien, jotka voivat saada lapsia, on harjoitettava tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja enintään 3 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Naispotilaiden hyväksyttäviä ehkäisymuotoja ovat hormonaalinen ehkäisy, kohdunsisäinen laite, pallea siittiöiden torjunta-aineella, kondomi siittiöiden torjunta-aineella tai raittius tutkimuksen ajan. Jos osallistuja on nainen ja tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, hänen on välittömästi ilmoitettava asiasta lääkärille. Jos osallistuja tulee raskaaksi tämän tutkimuksen aikana, hänet poistetaan tutkimuksesta. Miesten, jotka voivat saada lapsia, on käytettävä tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana. Jos miespuolinen osallistuja saa lapsen tai epäilee synnyttäneensä lapsen tutkimuksessa ollessaan, hänen on välittömästi ilmoitettava asiasta lääkärille. Osallistuja on halukas ja kykenevä noudattamaan opintovierailuaikataulua ja muita protokollan vaatimuksia sekä valmis allekirjoittamaan tietoisen suostumuksen.

Poissulkemiskriteerit:

• 4.2 Poissulkemiskriteerit 4.2.1 SSc:n erityiset poissulkemiskriteerit

  1. SSc:hen liittyvä keuhkoverenpainetauti (PAH), joka vaatii aktiivista hoitoa.
  2. Nopeasti etenevä SSc:hen liittyvä alempi GI (ohut ja paksusuoli) (vaatii parenteraalista ravintoa); aktiivinen mahalaukun antraalivaskulaarinen ektasia.
  3. Aikaisempi skleroderma munuaiskriisi.
  4. Hallitsematon tai nopeasti etenevä ILD (FVC < 50; DLCO < 50 %); happisaturaatio (SaO2) < 92 % (huoneilma levossa); tai jotka ovat tarvinneet mekaanista hengitysapua (hengityslaitetta) vuoden sisällä tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta.

4.2.2 SLE-spesifiset poissulkemiskriteerit

Koehenkilöt suljetaan pois tutkimuksesta, jos jokin seuraavista kriteereistä täyttyy:

1. Hoito rituksimabilla tai muulla B-soluja tuhoavalla aineella 26 viikon sisällä ennen seulontaa tai 12 viikon sisällä, jos on laboratoriotuloksia, jotka viittaavat CD19+ B-solujen esiintymiseen.
2. Hoito vokosporiinilla tai muulla kalsineuriinin estäjällä 8 viikon sisällä ennen seulontaa.
3. Hoito anifrolumabilla, belimumabilla tai muulla biologisella aineella 12 viikon sisällä ennen seulontaa.
4. Vain LN-potilaille: Todisteet vakavasta kroonisuudesta munuaisbiopsiassa, joka määritellään muunnetuksi National Institute of Healthin kroonisuusindeksin pistemääräksi 3+ jollekin seuraavista yksittäisistä biopsian ominaisuuksista: glomeruloskleroosin kokonaispistemäärä, kuitupuoliset puolikuut, tubulusatrofia tai interstitiaalinen fibroosi.
5. Antifosfolipidivasta-aineoireyhtymän diagnoosi vuoden 2006 tarkistetuilla Sapporon kansainvälisillä konsensuskriteereillä seulonnan aikaan49
6. Muun biopsialla todistetun munuaissairauden esiintyminen kuin aktiivinen lupusnefriitti
7. Keskivaikea tai vaikea krooninen keuhkosairaus, mukaan lukien astma, joka vaatii keskisuuren tai suuren annoksen inhaloitavaa kortikosteroidia yhdistettynä muihin pitkävaikutteisiin lääkkeisiin, potilailla, joille on tehty keuhkojen toimintakokeet: spirometriatulokset pakotetusta uloshengitystilavuudesta (FEV1) / pakko vitaalikapasiteetti <0,7 ja FEV1 <80 % ennustettu keuhkoputkia laajentavien lääkkeiden jälkeen tai keuhkojen diffuusiokyky hiilimonoksidituloksille <60 % ennustettu.
8. Aktiiviset, vakavat SLE:n sydämen ilmenemismuodot, mukaan lukien supistava perikardiitti, hemodynaamisesti merkittävät perikardiaaliset effuusiot ja sydänlihastulehdus seulonnan aikana.

4.2.4 Poissulkemiskriteerit sekä SLE:lle että SSc:lle

Koehenkilöt suljetaan pois tutkimuksesta, jos jokin seuraavista lääketieteellisistä tiloista koskee:

1. Muut systeemiset autoimmuunisairaudet (esim. multippeliskleroosi, psoriaasi, tulehduksellinen suolistosairaus jne.) jätetään pois. Osallistujia, joilla on tyypin I autoimmuunidiabetes, kilpirauhasen autoimmuunisairaus, keliakia tai sekundaarinen Sjögrenin oireyhtymä, ei suljeta pois.
2. Hallitsemattomat lääketieteelliset, psykologiset, perheeseen liittyvät, sosiologiset tai maantieteelliset olosuhteet, jotka eivät salli protokollan noudattamista tutkijan arvioiden mukaan; tai haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa pöytäkirjassa vaadittuja menettelyjä.
3. Aktiivinen, kliinisesti merkittävä keskushermoston patologia
4. Aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet tai lymfoproliferatiiviset sairaudet ovat sallittuja: Ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä, kohdunkaulan tai rinnan karsinooma in situ. Pahanlaatuinen kasvain, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja joka on remissiossa > 5 vuotta, voidaan sallia PI:n kanssa käydyn keskustelun jälkeen.
5. Aktiivinen hepatiitti B, aktiivinen hepatiitti C, aktiivinen kuppa, mikä tahansa ihmisen immuunikatovirus (HIV), ihmisen lymfosyyttinen T-soluvirus tyyppi 1 ja/tai tyyppi 2 (HTLV-1 ja/tai HTLV-2
6. Hallitsematon tai aktiivinen systeeminen sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio asianmukaisesta infektionvastaisesta hoidosta huolimatta seulonnassa tai 72 tuntia ennen LD-kemoterapiaa tai 5 päivää ennen AD-PluReceptorin antamista.
7. Aiemmin jokin seuraavista sydän- ja verisuonisairauksista 6 kuukauden aikana ennen seulontaa: New York Heart Associationin määrittelemä luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris tai muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus.
8. Aikaisempi CAR T-soluhoito, geneettisesti muunneltu T-soluhoito, samanaikainen immunosuppressiiviset lääkkeet, esim. mykofenolaattimofetiili, systeemiset steroidit, tocilitsumabi.
9. Aiempi anafylaktinen tai vakava systeeminen reaktio FLU:lle, CY:lle tai mille tahansa niiden metaboliitteille.
10. Aktiivinen infektio, joka vaatii lääkärinhoitoa seulonnassa.
11. Vakavien, etenevien tai hallitsemattomien munuaisten, maksan, hematologisten, maha-suolikanavan (TPN:ssä), keuhko-, psykiatristen, sydän-, neurologisten tai aivosairauksien nykyiset oireet, mukaan lukien vakavat ja hallitsemattomat infektiot, kuten sepsis ja opportunistiset infektiot.
12. Samanaikaiset sairaudet, jotka voivat tutkijan mielestä asettaa koehenkilölle kohtuuttoman riskin osallistua tähän tutkimukseen, häiritsevät tutkimustuotteen vaikutusten tai turvallisuuden arviointia tai tutkimusmenetelmiä.
13. Muu autoimmuunisairaus kuin SLE tai SSc, joka vaatii immunosuppressiivisia hoitoja.