Studio di fase I/II su AD-PluReceptor Plus Tafasitamab-cxix e chemioterapia linfodepletiva in pazienti con malattie autoimmuni

Criterio di inclusione:

• 4.1.1 Criteri di inclusione specifici per la sclerosi sistemica

A. Diagnosi di SSc definita come segue:

i) Soddisfare i criteri della classificazione SSc.46 dell'American College of Rheumatology (ACR) e della European League Against Rheumatism (EULAR) del 2013. ii) Anticorpo antinucleare (ANA) positivo all'immunofluorescenza con titolo ≥ 1:80 allo screening o prima dello screening.

B. Attività della malattia da SSc i) SSc diffusa che soddisfa i seguenti criteri:

(1) Durata della malattia ≤ 5 anni (dall'esordio della prima manifestazione non-Raynaud) E (2) mRSS ≥ 15 allo screening (Appendice 2) ii) Partecipanti con diagnosi di SSc cutanea diffusa o limitata E ILD progressiva alla HRCT e ≤ 5 anni durata (dall'inizio della prima manifestazione non Raynaud) definita da (1) o (2)

1. ILD progressivo come definito da Raghu et al47 (≥ 2 dei seguenti):

   1. peggioramento dei sintomi respiratori
   2. evidenza fisiologica di progressione della malattia (≥ 1 dei seguenti):

   (i) Declino assoluto della FVC ≥ 5% previsto entro 1 anno dal follow-up (ii) Declino assoluto della DLCO (corretto per Hb) ≥ 10% previsto entro 1 anno dal follow-up evidenza radiologica di progressione della malattia (iii) Aumento entità o gravità delle bronchiectasie da trazione e delle bronchiolectasie.

   (iv) Nuova opacità a vetro smerigliato con bronchiectasie da trazione (v) Nuova reticolazione fine (vi) Maggiore estensione o maggiore grossolanità dell'anomalia reticolare. (vii) Nuovo o aumentato nido d'ape (viii) Aumento della perdita di volume lobare

2. FVC < 80% del predetto e ILD da moderata a grave, valutata da un radiologo. C. Risposta inadeguata ad almeno 1 dei seguenti trattamenti utilizzati per almeno 3 mesi: micofenolato, ciclofosfamide, rituximab e/o tocilizumab.

4.1.2 Criteri di inclusione specifici per il LES

1. Una diagnosi clinica di LES, basata sui criteri di classificazione EULAR/ACR 2019 per il LES degli adulti.
2. Titolo ANA positivo ≥ 1:80 o anticorpi anti-dsDNA positivi allo screening.
3. Solo per soggetti LN: nefrite lupica attiva, di classe III o IV, comprovata tramite biopsia, con o senza la presenza di classe V, utilizzando i criteri della Revised International Society of Nephrology/Renal Pathology Society del 201848.

4. Diagnosi di LES attivo. I soggetti con LN o senza LN saranno idonei se soddisfano i seguenti criteri:

   1. Per i soggetti LN: rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≥1 mg/mg su 2 campioni di urina del primo mattino vuoti durante lo screening nonostante il trattamento precedente o attuale con la terapia standard per almeno 12 settimane, inclusi corticosteroidi, MMF/micofenolici acido (MPA), CY, inibitori della calcineurina, belimumab e/o rituximab.
   2. Per i soggetti con LES non renale: SLEDAI-2K ≥8 e SLEDAI-2K clinico ≥6 (esclusi mal di testa, alopecia, ulcere della mucosa, febbre e sindrome cerebrale organica) durante lo screening nonostante il trattamento precedente o attuale con la terapia standard, inclusi corticosteroidi , rituximab o altri agenti che depletano le cellule B, CY, MMF/MPA, azatioprina, metotrexato, 6-mercaptopurina, sirolimus, tacrolimus, talidomide, leflunomide, mizorbina, anifrolumab e/o belimumab.

5. Se un soggetto sta attualmente ricevendo:

   1. Terapia immunosoppressiva standard (inclusi MMF/MPA, CY, azatioprina, terapia antimalarica, metotrexato, 6-mercaptopurina, sirolimus, tacrolimus, talidomide, leflunomide o mizorbina), la terapia deve essere stata iniziata almeno 12 settimane prima dello screening e su un dose stabile per almeno 8 settimane prima dello screening, fatta eccezione per la riduzione della dose dovuta a sicurezza o tollerabilità.
   2. Un inibitore della renina-angiotensina-aldosterone (compresi gli inibitori diretti della renina, gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), i bloccanti dei recettori dell'angiotensina (ARB) e i bloccanti dei recettori dei mineralcorticoidi), il soggetto deve assumere una dose stabile per almeno 8 settimane prima della screening. Un inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio-2 (SGLT2), il soggetto deve assumere una dose stabile per almeno 8 settimane prima dello screening.
   3. Per quanto riguarda i corticosteroidi orali, sono necessarie dosi <0,5 mg/kg di prednisone equivalente al momento dell’infusione.

6. Funzionalità renale adeguata, definita come:

   1. Per soggetti LN: velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥45 mL/min/1,73 m2 utilizzando l’equazione malattia renale cronica-epidemiologia.
   2. Per i soggetti con LES non renale: velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥ 60 mL/min/1,73 m2 utilizzando l’equazione malattia renale cronica-epidemiologia

4.2.3 Criteri di inclusione: sia per LES che per SSc

1. In grado di fornire il consenso informato.
2. Età da ≥18 a ≤65 anni.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Appendice 1).

4. Funzione organica adeguata i) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) nel sangue periferico ≥ 1 × 109/L. iii) Emoglobina ≥ 8 g/dl. iv) Conta piastrinica ≥ 50 × 109/L senza supporto trasfusionale piastrinico, nessun sanguinamento attivo.

   vi) Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) e bilirubina totale < 1,5 × ULN (o bilirubina diretta < 1,5 × ULN con sindrome di Gilbert documentata).

   viii) Saturazione di ossigeno (SaO2) ≥ 92% sull'aria ambiente. ix) Funzione cardiaca adeguata, definita come frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 45% valutata mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione con acquisizione multigate (MUGA).

5. Recupero a ≤ Grado 1 o al basale di qualsiasi tossicità non ematologica dovuta a una precedente terapia.
6. Test di gravidanza negativo nel WOCBP.
7. Tutti i partecipanti che sono in grado di avere figli devono praticare un efficace controllo delle nascite durante lo studio e fino a 3 mesi dopo il completamento della terapia. Forme accettabili di controllo delle nascite per le pazienti di sesso femminile includono il controllo delle nascite ormonale, il dispositivo intrauterino, il diaframma con spermicida, il preservativo con spermicida o l'astinenza, per la durata dello studio. Se la partecipante è una donna e rimane incinta o sospetta una gravidanza, deve informare immediatamente il proprio medico. Se la partecipante rimane incinta durante questo studio, verrà rimossa da questo studio. Gli uomini che possono avere figli devono utilizzare un efficace controllo delle nascite durante lo studio. Se il partecipante maschio diventa padre o sospetta di averlo avuto durante lo studio, deve informare immediatamente il suo medico. Il partecipante è disposto e in grado di aderire al programma delle visite di studio e agli altri requisiti del protocollo e disposto a firmare il consenso informato.

Criteri di esclusione:

• 4.2 Criteri di esclusione 4.2.1 Criteri di esclusione specifici della SSc

  1. Ipertensione arteriosa polmonare (PAH) correlata alla SSc che richiede un trattamento attivo.
  2. Coinvolgimento del tratto gastrointestinale inferiore (intestino tenue e crasso) rapidamente progressivo correlato alla SSc (che richiede nutrizione parenterale); ectasia vascolare antrale gastrica attiva.
  3. Pregressa crisi renale sclerodermica.
  4. ILD non controllata o rapidamente progressiva (FVC < 50; DLCO < 50%); saturazione di ossigeno (SaO2) < 92% (aria ambiente a riposo); o che hanno richiesto assistenza respiratoria meccanica (ventilatore) entro 1 anno dalla firma del consenso informato.

4.2.2 Criteri di esclusione specifici per il LES

I soggetti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

1. Trattamento con rituximab o altro agente che riduce le cellule B entro 26 settimane prima dello screening o entro 12 settimane se sono presenti risultati di laboratorio che indicano la presenza di cellule B CD19+.
2. Trattamento con voclosporina o altri inibitori della calcineurina entro 8 settimane prima dello screening.
3. Trattamento con anifrolumab, belimumab o altro agente biologico nelle 12 settimane precedenti lo screening.
4. Solo per soggetti LN: evidenza di grave cronicità alla biopsia renale, definita come un punteggio dell'indice di cronicità modificato del National Institute of Health pari a 3+ per una qualsiasi delle seguenti caratteristiche individuali della biopsia: punteggio totale della glomerulosclerosi, mezzelune fibrose, atrofia tubulare o fibrosi interstiziale.
5. Una diagnosi di sindrome da anticorpi antifosfolipidi secondo i criteri di consenso internazionali di Sapporo rivisti del 2006 al momento dello screening49
6. Presenza di malattia renale accertata mediante biopsia diversa dalla nefrite lupica attiva
7. Malattia polmonare cronica da moderata a grave, inclusa asma che richiede o è refrattaria a dosi medie o elevate di corticosteroidi inalatori combinati con altri farmaci ad azione prolungata. Nei soggetti che sono stati sottoposti a test di funzionalità polmonare: risultati della spirometria del volume espiratorio forzato (FEV1)/forzato capacità vitale <0,7 e FEV1 <80% del previsto dopo broncodilatatori, o capacità di diffusione dei polmoni per il monossido di carbonio risultati <60% del previsto.
8. Manifestazioni cardiache attive e gravi di LES, tra cui pericardite costrittiva, versamenti pericardici emodinamicamente significativi e miocardite al momento dello screening.

4.2.4 Criteri di esclusione sia per il LES che per la SSc

I soggetti sono esclusi dallo studio se si applica una delle seguenti condizioni mediche:

1. Sono escluse altre malattie autoimmuni sistemiche (ad esempio, sclerosi multipla, psoriasi, malattia infiammatoria intestinale, ecc.). Non sono esclusi i partecipanti con diabete mellito autoimmune di tipo I, malattia autoimmune della tiroide, malattia celiaca o sindrome di Sjögren secondaria.
2. Condizioni mediche, psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche incontrollate che non consentono il rispetto del protocollo, a giudizio dell'investigatore; o riluttanza o incapacità di seguire le procedure richieste nel protocollo.
3. Patologia attiva e clinicamente significativa del sistema nervoso centrale
4. Sono ammessi precedenti di tumori maligni o malattie linfoproliferative: carcinoma basocellulare o squamoso della pelle, carcinoma in situ della cervice o della mammella. Una storia di tumore maligno che è stata trattata con intento curativo ed è in remissione > 5 anni può essere ammessa dopo aver discusso con il PI.
5. Epatite B attiva, epatite C attiva, sifilide attiva, qualsiasi virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus delle cellule T linfocitiche umane di tipo 1 e/o tipo 2 (HTLV-1 e/o HTLV-2
6. Infezione sistemica fungina, batterica, virale o di altro tipo non controllata o attiva nonostante un appropriato trattamento anti-infettivo allo screening o entro 72 ore prima della chemioterapia con LD o 5 giorni prima della somministrazione di AD-PluReceptor.
7. Anamnesi di una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiovascolari nei 6 mesi precedenti lo screening: insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dalla New York Heart Association, infarto del miocardio, angina instabile o altra malattia cardiaca clinicamente significativa.
8. Precedente terapia con cellule T CAR, terapia con cellule T geneticamente modificate, farmaci immunosoppressori concomitanti, ad esempio micofenolato mofetile, steroidi sistemici, tocilizumab.
9. Storia di reazione sistemica anafilattica o grave all'influenza, alla CY o a uno qualsiasi dei loro metaboliti.
10. Infezione attiva che richiede intervento medico allo screening.
11. Sintomi attuali di malattie renali, epatiche, ematologiche, gastrointestinali (con TPN) gravi, progressive o non controllate, polmonari, psichiatriche, cardiache, neurologiche o cerebrali, comprese infezioni gravi e incontrollate, come sepsi e infezioni opportunistiche.
12. Condizioni mediche concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero esporre il soggetto a un rischio inaccettabile per la partecipazione a questo studio, interferiscono con la valutazione degli effetti o della sicurezza del prodotto sperimentale o con le procedure dello studio.
13. Disturbo autoimmune diverso dal LES o dalla SSc che richiede terapie immunosoppressive.