Estudo de fase I/II de AD-PluReceptor Plus Tafasitamab-cxix e quimioterapia linfodepletora em pacientes com doenças autoimunes

Critério de inclusão:

• 4.1.1 Critérios de inclusão específicos para esclerose sistêmica

A. Diagnóstico de ES definido da seguinte forma:

i) Cumprir os critérios de classificação do American College of Rheumatology (ACR) de 2013 e da Liga Europeia Contra o Reumatismo (EULAR) para ES.46 ii) Anticorpo Antinuclear (ANA) por imunofluorescência positiva em título ≥ 1:80 na triagem ou antes da triagem.

B. Atividade da doença ES i) ES difusa atendendo aos seguintes critérios:

(1) Duração da doença ≤ 5 anos (desde o início da primeira manifestação não-Raynaud) E (2) mRSS ≥ 15 na triagem (Apêndice 2) ii) Participantes com diagnóstico de ES cutânea difusa ou limitada E DPI progressiva na TCAR e ≤ 5 anos duração (desde o início da primeira manifestação não-Raynaud) definida por (1) ou (2)

1. DPI progressiva conforme definido por Raghu et al47 (≥ 2 dos seguintes):

   1. agravamento dos sintomas respiratórios
   2. evidência fisiológica de progressão da doença (≥ 1 dos seguintes):

   (i) Declínio absoluto na CVF ≥ 5% previsto dentro de 1 ano de acompanhamento (ii) Declínio absoluto na DLCO (corrigido para Hb) ≥ 10% previsto dentro de 1 ano de acompanhamento evidência radiológica de progressão da doença (iii) Aumento extensão ou gravidade da bronquiectasia de tração e bronquiolectasia.

   (iv) Nova opacidade em vidro fosco com bronquiectasia de tração (v) Nova reticulação fina (vi) Aumento da extensão ou aumento da aspereza da anormalidade reticular. (vii) Faveolamento novo ou aumentado (viii) Aumento da perda de volume lobar

2. CVF < 80% do previsto e DPI moderada a grave, avaliada por um radiologista. C. Resposta inadequada a pelo menos 1 dos seguintes tratamentos usados ​​por pelo menos 3 meses: micofenolato, ciclofosfamida, rituximabe e/ou tocilizumabe.

4.1.2 Critérios de inclusão específicos do SLE

1. Um diagnóstico clínico de LES, com base nos critérios de classificação EULAR/ACR de 2019 para LES em adultos.
2. Título ANA positivo ≥1:80 ou anticorpo anti-dsDNA positivo na triagem.
3. Somente para indivíduos com NL: nefrite lúpica de classe III ou IV ativa, comprovada por biópsia, com ou sem a presença de Classe V, usando os critérios da Sociedade Internacional de Nefrologia/Sociedade de Patologia Renal de 201848.

4. Diagnosticado com LES ativo. Indivíduos com LN ou sem LN serão elegíveis se atenderem aos seguintes critérios:

   1. Para indivíduos com NL: relação proteína-creatinina na urina (UPCR) ≥1 mg/mg nas 2 primeiras amostras de urina miccional matinal durante a triagem, apesar do tratamento anterior ou atual com terapia padrão por pelo menos 12 semanas, incluindo corticosteróides, MMF/micofenólico ácido (MPA), CY, inibidores de calcineurina, belimumab e/ou rituximab.
   2. Para indivíduos com LES não renal: SLEDAI-2K ≥8 e SLEDAI-2K clínico ≥6 (excluindo dor de cabeça, alopecia, úlceras mucosas, febre e síndrome cerebral orgânica) durante a triagem, apesar do tratamento anterior ou atual com terapia padrão, incluindo corticosteróides , rituximabe ou outros agentes depletores de células B, CY, MMF/MPA, azatioprina, metotrexato, 6-mercaptopurina, sirolimus, tacrolimus, talidomida, leflunomida, mizorbina, anifrolumabe e/ou belimumabe.

5. Se um sujeito estiver recebendo atualmente:

   1. Terapia imunossupressora padrão (incluindo MMF/MPA, CY, azatioprina, terapia antimalárica, metotrexato, 6-mercaptopurina, sirolimus, tacrolimus, talidomida, leflunomida ou mizorbina), a terapia deve ter sido iniciada pelo menos 12 semanas antes da triagem e em um dose estável por pelo menos 8 semanas antes da triagem, exceto para redução da dose devido à segurança ou tolerabilidade.
   2. Um inibidor da renina-angiotensina-aldosterona (incluindo inibidores diretos da renina, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA), bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA) e bloqueadores dos receptores mineralocorticóides), o sujeito deve estar em uma dose estável por pelo menos 8 semanas antes de triagem.Um inibidor do cotransportador de sódio-glicose-2 (SGLT2), o sujeito deve estar em uma dose estável por pelo menos 8 semanas antes da triagem.
   3. Em relação ao corticosteroide oral, são necessárias doses <0,5 mg/kg equivalentes de prednisona no momento da infusão.

6. Função renal adequada, definida como:

   1. Para indivíduos com LN: Taxa de filtração glomerular estimada de ≥45 mL/min/1,73m2 usando a equação doença renal crônica-epidemiologia.
   2. Para indivíduos com LES não renal: Taxa de filtração glomerular estimada de ≥60 mL/min/1,73m2 usando a equação doença renal crônica-epidemiologia

4.2.3 Critérios de inclusão: para LES e ES

1. Capaz de fornecer consentimento informado.
2. Idade ≥18 a ≤65 anos.
3. Status de desempenho 0-1 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Apêndice 1).

4. Função orgânica adequada i) Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) no sangue periférico ≥ 1 × 109/L. iii) Hemoglobina ≥ 8 g/dl. iv) Contagem de plaquetas ≥ 50 × 109/L sem suporte de transfusão de plaquetas, sem sangramento ativo.

   vi) Aspartato aminotransferase (AST) / alanina aminotransferase (ALT) ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) e bilirrubina total < 1,5 × LSN (ou bilirrubina direta < 1,5 × LSN com síndrome de Gilbert documentada).

   viii) Saturação de oxigênio (SaO2) ≥ 92% em ar ambiente. ix) Função cardíaca adequada, definida como fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 45% avaliada por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição multigate (MUGA).

5. Recuperação para ≤ Grau 1 ou linha de base de quaisquer toxicidades não hematológicas devido à terapia anterior.
6. Teste de gravidez negativo no WOCBP.
7. Todos os participantes que podem ter filhos devem praticar métodos anticoncepcionais eficazes durante o estudo e até 3 meses após a conclusão da terapia. As formas aceitáveis ​​de controle de natalidade para pacientes do sexo feminino incluem controle de natalidade hormonal, dispositivo intrauterino, diafragma com espermicida, preservativo com espermicida ou abstinência, durante a duração do estudo. Caso a participante seja mulher e engravide ou suspeite de gravidez, deverá avisar imediatamente o seu médico. Se a participante engravidar durante este estudo, ela será retirada deste estudo. Os homens que podem ter filhos devem usar métodos anticoncepcionais eficazes durante o estudo. Se o participante do sexo masculino for pai de um filho ou suspeitar que foi pai de um filho durante o estudo, ele deverá notificar imediatamente o seu médico. O participante deseja e é capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo e está disposto a assinar o consentimento informado.

Critério de exclusão:

• 4.2 Critérios de Exclusão 4.2.1 Critérios de exclusão específicos da SSc

  1. Hipertensão arterial pulmonar (HAP) relacionada à ES que requer tratamento ativo.
  2. Envolvimento do trato gastrointestinal inferior (intestino delgado e grosso) rapidamente progressivo relacionado à ES (exigindo nutrição parenteral); ectasia vascular antral gástrica ativa.
  3. Crise renal prévia de esclerodermia.
  4. DPI não controlada ou rapidamente progressiva (CVF < 50; DLCO < 50%); saturação de oxigênio (SaO2) < 92% (ar ambiente em repouso); ou que necessitaram de assistência respiratória mecânica (ventilador) dentro de 1 ano após a assinatura do consentimento informado.

4.2.2 Critérios de exclusão específicos do SLE

Os indivíduos são excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

1. Tratamento com rituximabe ou outro agente depletor de células B nas 26 semanas anteriores à triagem, ou nas 12 semanas se houver resultados laboratoriais indicando a presença de células B CD19+.
2. Tratamento com voclosporina ou outro inibidor de calcineurina nas 8 semanas anteriores à triagem.
3. Tratamento com anifrolumabe, belimumabe ou outro agente biológico nas 12 semanas anteriores à triagem.
4. Apenas para indivíduos LN: Evidência de cronicidade grave na biópsia renal, definida como uma pontuação modificada do índice de cronicidade do National Institute of Health de 3+ para qualquer uma das seguintes características individuais da biópsia: pontuação total de glomeruloesclerose, crescentes fibrosos, atrofia tubular ou fibrose intersticial.
5. Um diagnóstico de síndrome do anticorpo antifosfolípide pelos Critérios Revisados ​​do Consenso Internacional de Sapporo de 2006 no momento da triagem49
6. A presença de doença renal comprovada por biópsia que não seja nefrite lúpica ativa
7. Doença pulmonar crônica moderada a grave, incluindo asma que requer ou é refratária a corticosteroides inalados em doses médias ou altas combinadas com outros medicamentos de ação mais prolongada. Em indivíduos que realizaram testes de função pulmonar: Resultados espirométricos de volume expiratório forçado (VEF1)/forçado capacidade vital <0,7 e VEF1 <80% do previsto após broncodilatadores, ou capacidade de difusão dos pulmões para resultados de monóxido de carbono <60% do previsto.
8. Manifestações cardíacas ativas e graves de LES, incluindo pericardite constritiva, derrames pericárdicos hemodinamicamente significativos e miocardite no momento da triagem.

4.2.4 Critérios de exclusão para LES e ES

Os indivíduos são excluídos do estudo se alguma das seguintes condições médicas se aplicar:

1. Outras doenças autoimunes sistêmicas (por exemplo, esclerose múltipla, psoríase, doença inflamatória intestinal, etc.) são excluídas. Participantes com diabetes mellitus autoimune tipo I, doença autoimune da tireoide, doença celíaca ou síndrome de Sjögren secundária não são excluídos.
2. Condições médicas, psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas não controladas que não permitam o cumprimento do protocolo, a julgar pelo Investigador; ou relutância ou incapacidade de seguir os procedimentos exigidos no protocolo.
3. Patologia do sistema nervoso central ativa e clinicamente significativa
4. História prévia de doenças malignas ou doença linfoproliferativa, são permitidos os seguintes: Carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, Carcinoma in situ do colo do útero ou mama. História de malignidade que foi tratada com intenção curativa e está em remissão > 5 anos pode ser permitida após discussão com PI.
5. Hepatite B ativa, hepatite C ativa, sífilis ativa, qualquer vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus de células T linfocíticas humanas tipo 1 e/ou tipo 2 (HTLV-1 e/ou HTLV-2
6. Infecção fúngica, bacteriana, viral ou outra infecção sistêmica não controlada ou ativa, apesar do tratamento anti-infeccioso apropriado na triagem ou dentro de 72 horas antes da quimioterapia com LD, ou 5 dias antes da administração do AD-PluReceptor.
7. História de qualquer uma das seguintes condições cardiovasculares nos 6 meses anteriores à triagem: insuficiência cardíaca classe III ou IV, conforme definido pela New York Heart Association, infarto do miocárdio, angina instável ou outra doença cardíaca clinicamente significativa.
8. Terapia anterior com células T CAR, terapia com células T geneticamente modificadas, medicamentos imunossupressores concomitantes, por exemplo, micofenolato de mofetil, esteróides sistêmicos, tocilizumabe.
9. História de reação anafilática ou sistêmica grave à gripe, CY ou qualquer um de seus metabólitos.
10. Infecção ativa que requer intervenção médica na triagem.
11. Sintomas atuais de doença renal, hepática, hematológica, gastrointestinal (em TPN) grave, progressiva ou não controlada, pulmonar, psiquiátrica, cardíaca, neurológica ou cerebral, incluindo infecções graves e não controladas, como sepse e infecções oportunistas.
12. Condições médicas concomitantes que, na opinião do investigador, podem colocar o sujeito em risco inaceitável de participação neste estudo, interferir na avaliação dos efeitos ou segurança do produto sob investigação ou nos procedimentos do estudo.
13. Distúrbio autoimune diferente de LES ou ES que requer terapias imunossupressoras.