Estudio de fase I/II de AD-PluReceptor más tafasitamab-cxix y quimioterapia linfodeplectora en pacientes con trastornos autoinmunes

Criterios de inclusión:

• 4.1.1 Criterios de inclusión específicos de la esclerosis sistémica

A. Diagnóstico de SSc definido de la siguiente manera:

i) Cumplir con los criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología (ACR) y la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) de 2013 para SSc.46 ii) Anticuerpo antinuclear (ANA) por inmunofluorescencia positiva con un título ≥ 1:80 en el momento de la selección o antes de la selección.

B. Actividad de la enfermedad SSc i) SSc difusa que cumple los siguientes criterios:

(1) Duración de la enfermedad ≤ 5 años (desde el inicio de la primera manifestación no Raynaud) Y (2) mRSS ≥ 15 en el momento de la selección (Apéndice 2) ii) Participantes diagnosticados con SSc cutánea difusa o limitada Y EPI progresiva en la TCAR y ≤ 5 años duración (desde el inicio de la primera manifestación no Raynaud) definida por (1) o (2)

1. EPI progresiva según la definición de Raghu et al47 (≥ 2 de los siguientes):

   1. empeoramiento de los síntomas respiratorios
   2. evidencia fisiológica de progresión de la enfermedad (≥ 1 de los siguientes):

   (i) Disminución absoluta de la FVC ≥ 5 % prevista dentro de 1 año de seguimiento (ii) Disminución absoluta de DLCO (corregida para Hb) ≥ 10 % prevista dentro de 1 año de seguimiento evidencia radiológica de progresión de la enfermedad (iii) Aumento extensión o gravedad de las bronquiectasias por tracción y bronquiolectasias.

   (iv) Nueva opacidad en vidrio esmerilado con bronquiectasias por tracción (v) Nueva reticulación fina (vi) Mayor extensión o mayor aspereza de la anomalía reticular. (vii) Formación de panal nueva o aumentada (viii) Aumento de la pérdida de volumen lobular

2. FVC <80% previsto y EPI de moderada a grave, según la evaluación de un radiólogo. C. Respuesta inadecuada a al menos 1 de los siguientes tratamientos utilizados durante al menos 3 meses: micofenolato, ciclofosfamida, rituximab y/o tocilizumab.

4.1.2 Criterios de inclusión específicos de LES

1. Un diagnóstico clínico de LES, basado en los criterios de clasificación EULAR/ACR de 2019 para LES en adultos.
2. Título de ANA positivo ≥1:80 o anticuerpo anti-ADNds positivo en el cribado.
3. Solo para sujetos con LN: nefritis lúpica activa, comprobada por biopsia, clase III o IV, con o sin presencia de clase V, utilizando los criterios revisados ​​de la Sociedad Internacional de Nefrología/Sociedad de Patología Renal de 201848.

4. Diagnosticado con LES activo. Los sujetos con LN o sin LN serán elegibles si cumplen con los siguientes criterios:

   1. Para sujetos con LN: relación proteína-creatinina en orina (UPCR) ≥1 mg/mg en 2 muestras de orina de la primera mañana durante la selección a pesar del tratamiento previo o actual con la terapia estándar durante al menos 12 semanas, incluidos corticosteroides, MMF/micofenólico ácido (MPA), CY, inhibidores de la calcineurina, belimumab y/o rituximab.
   2. Para sujetos con LES no renal: SLEDAI-2K ≥8 y SLEDAI-2K clínico ≥6 (excluyendo dolor de cabeza, alopecia, úlceras mucosas, fiebre y síndrome cerebral orgánico) durante la evaluación a pesar del tratamiento previo o actual con la terapia estándar, incluidos los corticosteroides. , rituximab u otros agentes depletores de células B, CY, MMF/MPA, azatioprina, metotrexato, 6-mercaptopurina, sirolimus, tacrolimus, talidomida, leflunomida, mizorbina, anifrolumab y/o belimumab.

5. Si un sujeto está recibiendo actualmente:

   1. Terapia inmunosupresora estándar (que incluye MMF/MPA, CY, azatioprina, terapia antipalúdica, metotrexato, 6-mercaptopurina, sirolimus, tacrolimus, talidomida, leflunomida o mizorbina), la terapia debe haberse iniciado al menos 12 semanas antes de la selección y en un dosis estable durante al menos 8 semanas antes de la selección, excepto para la reducción de la dosis debido a seguridad o tolerabilidad.
   2. Un inhibidor de la renina-angiotensina-aldosterona (incluidos los inhibidores directos de la renina, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), los bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) y los bloqueadores de los receptores de mineralocorticoides), el sujeto debe estar tomando una dosis estable durante al menos 8 semanas antes de Detección. Un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT2), el sujeto debe recibir una dosis estable durante al menos 8 semanas antes de la selección.
   3. En cuanto a los corticosteroides orales, se requieren dosis <0,5 mg/kg de equivalente de prednisona en el momento de la infusión.

6. Función renal adecuada, definida como:

   1. Para sujetos con LN: tasa de filtración glomerular estimada de ≥45 ml/min/1,73 m2 utilizando la ecuación enfermedad renal crónica-epidemiología.
   2. Para sujetos con LES no renal: tasa de filtración glomerular estimada de ≥60 ml/min/1,73 m2 utilizando la ecuación enfermedad renal crónica-epidemiología

4.2.3 Criterios de inclusión: tanto para LES como para SSc

1. Capaz de dar consentimiento informado.
2. Edad ≥18 a ≤65 años.
3. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0-1 (Apéndice 1).

4. Función orgánica adecuada i) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) en sangre periférica ≥ 1 × 109/L. iii) Hemoglobina ≥ 8 g/dl. iv) Recuento de plaquetas ≥ 50 × 109/L sin soporte de transfusión de plaquetas, sin sangrado activo.

   vi) Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) y bilirrubina total < 1,5 × LSN (o bilirrubina directa < 1,5 × LSN con síndrome de Gilbert documentado).

   viii) Saturación de oxígeno (SaO2) ≥ 92% en aire ambiente. ix) Función cardíaca adecuada, definida como fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 45% según lo evaluado por ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición multigated (MUGA).

5. Recuperación a ≤ Grado 1 o valor inicial de cualquier toxicidad no hematológica debido a una terapia previa.
6. Prueba de embarazo negativa en WOCBP.
7. Todos los participantes que puedan tener hijos deben practicar métodos anticonceptivos eficaces durante el estudio y hasta 3 meses después de finalizar la terapia. Las formas aceptables de control de la natalidad para pacientes femeninas incluyen anticonceptivos hormonales, dispositivo intrauterino, diafragma con espermicida, condón con espermicida o abstinencia, durante la duración del estudio. Si la participante es mujer y queda embarazada o sospecha de embarazo, deberá notificarlo inmediatamente a su médico. Si la participante queda embarazada durante este estudio, será retirada de este estudio. Los hombres que puedan tener hijos deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio. Si el participante masculino engendra un hijo o sospecha que ha engendrado un hijo mientras participa en el estudio, debe notificarlo inmediatamente a su médico. El participante está dispuesto y es capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo y está dispuesto a firmar el consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

• 4.2 Criterios de exclusión 4.2.1 Criterios de exclusión específicos de SSc

  1. Hipertensión arterial pulmonar (HAP) relacionada con la SSc que requiere tratamiento activo.
  2. Afectación del tracto gastrointestinal inferior (intestino delgado y grueso) relacionada con la SSc rápidamente progresiva (que requiere nutrición parenteral); Ectasia vascular antral gástrica activa.
  3. Crisis renal previa por esclerodermia.
  4. EPI no controlada o rápidamente progresiva (FVC <50; DLCO <50%); saturación de oxígeno (SaO2) < 92% (aire ambiente en reposo); o que hayan requerido asistencia respiratoria mecánica (ventilador) dentro de 1 año de la firma del consentimiento informado.

4.2.2 Criterios de exclusión específicos de LES

Los sujetos quedan excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

1. Tratamiento con rituximab u otro agente agotador de células B dentro de las 26 semanas previas a la selección, o dentro de las 12 semanas si hay resultados de laboratorio que indiquen la presencia de células B CD19+.
2. Tratamiento con voclosporina u otro inhibidor de la calcineurina dentro de las 8 semanas previas a la selección.
3. Tratamiento con anifrolumab, belimumab u otro agente biológico dentro de las 12 semanas previas a la selección.
4. Solo para sujetos con LN: evidencia de cronicidad grave en la biopsia de riñón, definida como una puntuación del índice de cronicidad modificada del Instituto Nacional de Salud de 3+ para cualquiera de las siguientes características de biopsia individuales: puntuación de glomeruloesclerosis total, medias lunas fibrosas, atrofia tubular o fibrosis intersticial.
5. Un diagnóstico de síndrome de anticuerpos antifosfolípidos según los Criterios de Consenso Internacional de Sapporo revisados ​​de 2006 en el momento de la detección49
6. La presencia de enfermedad renal comprobada por biopsia distinta de la nefritis lúpica activa
7. Enfermedad pulmonar crónica de moderada a grave, incluido el asma que requiere o es refractaria a corticosteroides inhalados en dosis medias o altas combinados con otros medicamentos de acción más prolongada. En sujetos que se han sometido a pruebas de función pulmonar: resultados de espirometría de volumen espiratorio forzado (FEV1)/volumen espiratorio forzado. capacidad vital <0,7 y FEV1 <80% del previsto después de broncodilatadores, o capacidad de difusión de los pulmones para resultados de monóxido de carbono <60% del previsto.
8. Manifestaciones cardíacas activas y graves del LES, que incluyen pericarditis constrictiva, derrames pericárdicos hemodinámicamente significativos y miocarditis en el momento de la detección.

4.2.4 Criterios de exclusión tanto para LES como para SSc

Los sujetos quedan excluidos del estudio si se aplica alguna de las siguientes condiciones médicas:

1. Se excluyen otras enfermedades autoinmunes sistémicas (p. ej., esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, etc.). No se excluyen los participantes con diabetes mellitus autoinmune tipo I, enfermedad autoinmune de la tiroides, enfermedad celíaca o síndrome de Sjögren secundario.
2. Condiciones médicas, psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas no controladas que no permitan el cumplimiento del protocolo, a juicio del Investigador; o falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos requeridos en el protocolo.
3. Patología activa y clínicamente significativa del sistema nervioso central.
4. Historia previa de neoplasias malignas o enfermedad linfoproliferativa, se permiten los siguientes: carcinoma de células basales o de células escamosas de piel, carcinoma in situ de cuello uterino o mama. Se pueden permitir antecedentes de malignidad que hayan sido tratados con intención curativa y que estén en remisión > 5 años después de discutirlo con IP.
5. Hepatitis B activa, hepatitis C activa, sífilis activa, cualquier virus de inmunodeficiencia humana (VIH), virus de células T linfocíticas humanas tipo 1 y/o tipo 2 (HTLV-1 y/o HTLV-2
6. Infección fúngica, bacteriana, viral u otra infección sistémica activa o no controlada a pesar del tratamiento antiinfeccioso adecuado en el momento de la selección o dentro de las 72 horas anteriores a la quimioterapia LD, o 5 días antes de la administración de AD-PluReceptor.
7. Antecedentes de cualquiera de las siguientes afecciones cardiovasculares dentro de los 6 meses anteriores a la evaluación: insuficiencia cardíaca de clase III o IV según lo define la New York Heart Association, infarto de miocardio, angina inestable u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa.
8. Terapia previa con células T con CAR, terapia con células T modificadas genéticamente, fármacos inmunosupresores concurrentes, por ejemplo, micofenolato de mofetilo, esteroides sistémicos, tocilizumab.
9. Historial de reacción anafiláctica o sistémica grave a GRIPE, CY o cualquiera de sus metabolitos.
10. Infección activa que requiere intervención médica en el momento del cribado.
11. Síntomas actuales de enfermedad renal, hepática, hematológica, gastrointestinal (con NPT), pulmonar, psiquiátrica, cardíaca, neurológica o cerebral grave, progresiva o no controlada, incluidas infecciones graves y no controladas, como sepsis e infecciones oportunistas.
12. Condiciones médicas concomitantes que, en opinión del investigador, podrían poner al sujeto en riesgo inaceptable para participar en este estudio, interfieren con la evaluación de los efectos o la seguridad del producto en investigación o con los procedimientos del estudio.
13. Trastorno autoinmune distinto del LES o SSc que requiere terapias inmunosupresoras.