Fase I/II undersøgelse af AD-PluReceptor Plus Tafasitamab-cxix og lymfodepletterende kemoterapi hos patienter med autoimmune lidelser

Inklusionskriterier:

• 4.1.1 Specifikke inklusionskriterier for systemisk sklerose

A. Diagnose af SSc defineret som følger:

i) Opfyldelse af 2013 American College of Rheumatology (ACR) og European League Against Rheumatism classification (EULAR) kriterier for SSc.46 ii) Antinukleært antistof (ANA) ved immunfluorescenspositivt ved titer ≥ 1:80 ved screening eller før screening.

B. SSc-sygdomsaktivitet i) Diffus SSc, der opfylder følgende kriterier:

(1) Sygdomsvarighed ≤ 5 år (fra start af første non-Raynaud manifestation) OG (2) mRSS ≥ 15 ved screening (bilag 2) ii) Deltagere diagnosticeret med diffus eller begrænset kutan SSc OG progressiv ILD på HRCT og ≤ 5 år varighed (fra start af første ikke-Raynaud-manifestation) defineret ved enten (1) eller (2)

1. Progressiv ILD som defineret af Raghu et al47 (≥ 2 af følgende):

   1. forværrede luftvejssymptomer
   2. fysiologiske tegn på sygdomsprogression (≥ 1 af følgende):

   (i) Absolut fald i FVC ≥ 5 % forudsagt inden for 1 år efter opfølgning (ii) Absolut fald i DLCO (korrigeret for Hb) ≥ 10 % forudsagt inden for 1 år efter opfølgning radiologiske tegn på sygdomsprogression (iii) Øget omfang eller sværhedsgrad af traction bronchiectasis og bronchiolectasis.

   (iv) Ny slebet glasopacitet med traction bronchiectasis (v) Ny fin retikulering (vi) Øget omfang eller øget grovhed af retikulær abnormitet. (vii) Ny eller øget honeycombing (viii) Øget lobar volumentab

2. FVC < 80 % forudsagt og moderat til svær ILD, vurderet af en radiolog. C. Utilstrækkelig respons på mindst 1 af følgende behandlinger brugt i mindst 3 måneder: mycophenolat, cyclophosphamid, rituximab og/eller tocilizumab.

4.1.2 SLE-specifikke inklusionskriterier

1. En klinisk diagnose af SLE, baseret på 2019 EULAR/ACR klassificeringskriterier for voksen SLE.
2. Positiv ANA-titer ≥1:80 eller positivt anti-dsDNA-antistof ved screening.
3. Kun for LN-personer: Aktiv, biopsi-bevist lupus nefritis klasse III eller IV, med eller uden tilstedeværelse af klasse V, ved brug af 2018 Revised International Society of Nephrology/Renal Pathology Society kriterier48.

4. Diagnosticeret med aktiv SLE. Emner med enten LN eller uden LN vil være kvalificerede, hvis de opfylder følgende kriterier:

   1. For LN-personer: urinprotein-til-kreatinin-forhold (UPCR) ≥1 mg/mg på 2 første morgenurinprøver under screening på trods af tidligere eller nuværende behandling med standardbehandling i mindst 12 uger, inklusive kortikosteroider, MMF/mycophenolic syre (MPA), CY, calcineurinhæmmere, belimumab og/eller rituximab.
   2. For ikke-renale SLE-personer: SLEDAI-2K ≥8 og klinisk SLEDAI-2K ≥6 (eksklusive hovedpine, alopeci, slimhindesår, feber og organisk hjernesyndrom) under screening på trods af tidligere eller nuværende behandling med standardbehandling, inklusive kortikosteroider , rituximab eller andre B-celle-depleterende midler, CY, MMF/MPA, azathioprin, methotrexat, 6-mercaptopurin, sirolimus, tacrolimus, thalidomid, leflunomid, mizorbin, anifrolumab og/eller belimumab.

5. Hvis et emne i øjeblikket modtager:

   1. Standard immunosuppressiv behandling (inklusive MMF/MPA, CY, azathioprin, antimalariabehandling, methotrexat, 6-mercaptopurin, sirolimus, tacrolimus, thalidomid, leflunomid eller mizorbin), behandlingen skal være påbegyndt mindst 12 uger før screening stabil dosis i mindst 8 uger før screening, bortset fra dosisreduktion på grund af sikkerhed eller tolerabilitet.
   2. En renin-angiotensin-aldosteron-hæmmer (herunder direkte renin-hæmmere, angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hæmmere, angiotensin-receptorblokkere (ARB'er) og mineralocorticoid-receptorblokkere), skal forsøgspersonen have en stabil dosis i mindst 8 uger før screening. En natrium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) hæmmer, forsøgspersonen skal have en stabil dosis i mindst 8 uger før screening.
   3. Med hensyn til oralt kortikosteroid er doser <0,5 mg/kg prednisonækvivalent på infusionstidspunktet påkrævet.

6. Tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som:

   1. For LN-personer: Estimeret glomerulær filtrationshastighed på ≥45 mL/min/1,73m2 ved hjælp af den kroniske nyresygdom-epidemiologiske ligning.
   2. For ikke-renale SLE-personer: Estimeret glomerulær filtrationshastighed på ≥60 ml/min/1,73 m2 ved hjælp af den kroniske nyresygdom-epidemiologiske ligning

4.2.3 Inklusionskriterier: For både SLE og SSc

1. Kan give informeret samtykke.
2. Alder ≥18 til ≤65 år.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1 (bilag 1).

4. Tilstrækkelig organfunktion i) Perifert blod absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1 × 109/L. iii) Hæmoglobin ≥ 8 g/dl. iv) Trombocyttal ≥ 50 × 109/L uden blodpladetransfusionsstøtte, ingen aktiv blødning.

   vi) Aspartataminotransferase (AST) / alaninaminotransferase (ALT) ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) og total bilirubin < 1,5 × ULN (eller direkte bilirubin < 1,5 × ULN med dokumenteret Gilberts syndrom).

   viii) Iltmætning (SaO2) ≥ 92 % på rumluft. ix) Tilstrækkelig hjertefunktion, defineret som venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 % vurderet ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) scanning.

5. Genopretning til ≤ Grad 1 eller baseline af enhver ikke-hæmatologisk toksicitet som følge af tidligere behandling.
6. Negativ graviditetstest i WOCBP.
7. Alle deltagere, der er i stand til at få børn, skal praktisere effektiv prævention, mens de er i studiet og op til 3 måneder efter afslutningen af ​​terapien. Acceptable former for prævention for kvindelige patienter omfatter hormonel prævention, intrauterin anordning, diafragma med spermicid, kondom med spermicid eller abstinens i hele undersøgelsens længde. Hvis deltageren er en kvinde og bliver gravid eller har mistanke om graviditet, skal hun straks underrette sin læge. Hvis deltageren bliver gravid under denne undersøgelse, vil hun blive taget fra denne undersøgelse. Mænd, der er i stand til at få børn, skal bruge effektiv prævention, mens de er i undersøgelsen. Hvis den mandlige deltager får et barn eller har mistanke om, at han har fået et barn under undersøgelsen, skal han straks underrette sin læge. Deltageren er villig og i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav og er villig til at underskrive informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• 4.2 Eksklusionskriterier 4.2.1 SSC-specifikke eksklusionskriterier

  1. SSc-relateret pulmonal arteriel hypertension (PAH), der kræver aktiv behandling.
  2. Hurtigt progressiv SSc-relateret nedre GI (små- og tyktarm) involvering (kræver parenteral ernæring); aktiv gastrisk antral vaskulær ektasi.
  3. Tidligere sklerodermi nyrekrise.
  4. Ukontrolleret eller hurtigt fremadskridende ILD (FVC < 50; DLCO < 50 %); iltmætning (SaO2) < 92 % (rumluft i hvile); eller som har krævet mekanisk vejrtrækningsassistance (ventilator) inden for 1 år efter underskrivelse af informeret samtykke.

4.2.2 SLE-specifikke udelukkelseskriterier

Forsøgspersoner er udelukket fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder:

1. Behandling med rituximab eller andet B-celle-depleterende middel inden for 26 uger før screening eller inden for 12 uger, hvis der er laboratorieresultater, der indikerer tilstedeværelse af CD19+ B-celler.
2. Behandling med voclosporin eller anden calcineurinhæmmer inden for 8 uger før screening.
3. Behandling med anifrolumab, belimumab eller andet biologisk middel inden for 12 uger før screening.
4. Kun for LN-patienter: Bevis på alvorlig kronicitet på nyrebiopsi, defineret som en modificeret National Institute of Health kronicitetsindeksscore på 3+ for nogen af ​​følgende individuelle biopsiegenskaber: total glomerulosklerosescore, fibrøse halvmåner, tubulær atrofi eller interstitiel fibrose.
5. En diagnose af antiphospholipid antistof syndrom ved 2006 Revised Sapporo International Consensus Criteria på tidspunktet for screeningen49
6. Tilstedeværelsen af ​​biopsi-bevist nyresygdom bortset fra aktiv lupus nefritis
7. Moderat til svær kronisk lungesygdom, inklusive astma, der kræver eller er refraktære over for middel- eller højdosis inhalerede kortikosteroider kombineret med anden længere virkende medicin, Hos forsøgspersoner, der har fået lungefunktionsprøver: Spirometriresultater af forceret eksspiratorisk volumen (FEV1)/forceret vital kapacitet <0,7 og FEV1 <80% forudsagt efter bronkodilatatorer, eller diffusionskapacitet i lungerne for kulilteresultater <60% forudsagt.
8. Aktive, alvorlige hjertemanifestationer af SLE, herunder konstriktiv pericarditis, hæmodynamisk signifikante perikardielle effusioner og myokarditis på screeningstidspunktet.

4.2.4 Eksklusionskriterier for både SLE og SSc

Forsøgspersoner er udelukket fra undersøgelsen, hvis en af ​​følgende medicinske tilstande gør sig gældende:

1. Andre systemiske autoimmune sygdomme (f.eks. multipel sklerose, psoriasis, inflammatorisk tarmsygdom osv.) er udelukket. Deltagere med type I autoimmun diabetes mellitus, autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom, cøliaki eller sekundær Sjögrens syndrom er ikke udelukket.
2. Ukontrollerede medicinske, psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ikke tillader overholdelse af protokollen, som vurderet af efterforskeren; eller manglende vilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der kræves i protokollen.
3. Aktiv, klinisk signifikant patologi i centralnervesystemet
4. Tidligere maligniteter eller lymfoproliferativ sygdom er tilladt: Basal- eller pladecellecarcinom i huden, Carcinom in situ i livmoderhalsen eller brystet. Anamnese med malignitet, der er blevet behandlet med en kurativ hensigt og er i remission > 5 år, kan tillades efter samtale med PI.
5. Aktiv hepatitis B, aktiv hepatitis C, aktiv syfilis, enhver human immundefektvirus (HIV), human lymfocytisk T-cellevirus type 1 og/eller type 2 (HTLV-1 og/eller HTLV-2)
6. Ukontrolleret eller aktiv systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion trods passende anti-infektionsbehandling ved screening eller inden for 72 timer før LD-kemoterapi eller 5 dage før AD-PluReceptor administration.
7. Anamnese med en af ​​følgende kardiovaskulære tilstande inden for de 6 måneder før screening: Klasse III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association, myokardieinfarkt, ustabil angina eller anden klinisk signifikant hjertesygdom.
8. Tidligere CAR T-celleterapi, genetisk modificeret T-celleterapi, samtidige immunsuppressive lægemidler, f.eks. mycophenolatmofetil, systemiske steroider, tocilizumab.
9. Anamnese med anafylaktisk eller alvorlig systemisk reaktion på FLU, CY eller nogen af ​​deres metabolitter.
10. Aktiv infektion, der kræver medicinsk intervention ved screening.
11. Aktuelle symptomer på alvorlig, progressiv eller ukontrolleret nyre-, lever-, hæmatologisk, gastrointestinal (på TPN), pulmonal, psykiatrisk, hjerte-, neurologisk eller cerebral sygdom, herunder alvorlige og ukontrollerede infektioner, såsom sepsis og opportunistiske infektioner.
12. Samtidige medicinske tilstande, der efter investigatorens mening kan udsætte forsøgspersonen for en uacceptabel risiko for deltagelse i denne undersøgelse, forstyrrer vurderingen af ​​undersøgelsesproduktets virkninger eller sikkerhed eller med undersøgelsesprocedurerne.
13. Andre autoimmune lidelser end SLE eller SSc, der kræver immunsuppressive terapier.