Badanie fazy I/II dotyczące AD-PluReceptor Plus Tafasitamab-cxix i chemioterapii limfodeplecyjnej u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi

Kryteria przyjęcia:

• 4.1.1 Kryteria włączenia specyficzne dla twardziny układowej

A. Diagnoza SSc zdefiniowana następująco:

i) Spełnienie kryteriów klasyfikacji SSc.46 Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego (ACR) i Europejskiej Ligi Przeciw Reumatyzmowi (EULAR) z 2013 r. ii) Przeciwciało przeciwjądrowe (ANA) w badaniu immunofluorescencyjnym dodatnim przy mianie ≥ 1:80 podczas badania przesiewowego lub przed badaniem przesiewowym.

B. Aktywność choroby SSc i) Rozlana SSc spełniająca następujące kryteria:

(1) Czas trwania choroby ≤ 5 lat (od wystąpienia pierwszych objawów innych niż Raynaud) ORAZ (2) mRSS ≥ 15 w badaniu przesiewowym (Załącznik 2) ii) Uczestnicy, u których zdiagnozowano rozsiane lub ograniczone skórne SSc ORAZ postępującą ILD w badaniu HRCT i ≤ 5 lat czas trwania (od wystąpienia pierwszej manifestacji innej niż Raynaud) określony przez (1) lub (2)

1. Postępująca ILD zgodnie z definicją Raghu i wsp.47 (≥ 2 z poniższych):

   1. nasilające się objawy ze strony układu oddechowego
   2. fizjologiczne dowody postępu choroby (≥ 1 z poniższych):

   (i) Bezwzględny spadek FVC ≥ 5% wartości należnej w ciągu 1 roku obserwacji (ii) Bezwzględny spadek DLCO (skorygowany o Hb) ≥ 10% wartości należnej w ciągu 1 roku obserwacji radiologiczne dowody postępu choroby (iii) Zwiększony rozległość lub nasilenie rozstrzeni oskrzeli i oskrzelików.

   (iv) Nowe zmętnienie matowej szyby z rozstrzeniami oskrzeli trakcyjnych (v) Nowa drobna siatka (vi) Zwiększony zakres lub zwiększona szorstkość nieprawidłowości siatkowej. (vii) Nowy lub zwiększony plaster miodu (viii) Zwiększona utrata objętości płata

2. FVC < 80% wartości należnej i umiarkowana do ciężkiej ILD w ocenie radiologa. C. Niewystarczająca odpowiedź na co najmniej 1 z następujących terapii stosowanych przez co najmniej 3 miesiące: mykofenolan, cyklofosfamid, rytuksymab i/lub tocilizumab.

4.1.2 Specyficzne kryteria włączenia SLE

1. Diagnoza kliniczna SLE na podstawie kryteriów klasyfikacji EULAR/ACR z 2019 r. dla dorosłych SLE.
2. Dodatnie miano ANA ≥1:80 lub dodatnie przeciwciała anty-dsDNA w badaniu przesiewowym.
3. Tylko dla pacjentów z LN: Aktywne, potwierdzone biopsją toczniowe zapalenie nerek klasy III lub IV, z obecnością klasy V lub bez niej, zgodnie z kryteriami poprawionego Międzynarodowego Towarzystwa Nefrologii/Patologii Renów z 2018 r.48.

4. Zdiagnozowano aktywny SLE. Pacjenci z LN lub bez LN będą kwalifikować się, jeśli spełniają następujące kryteria:

   1. U pacjentów z LN: stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≥1 mg/mg w 2 pierwszych porannych próbkach moczu podczas badania przesiewowego pomimo wcześniejszego lub obecnego leczenia standardową terapią przez co najmniej 12 tygodni, w tym kortykosteroidami, MMF/mykofenolami kwas (MPA), CY, inhibitory kalcyneuryny, belimumab i/lub rytuksymab.
   2. U pacjentów z SLE innym niż nerkowe: SLEDAI-2K ≥8 i kliniczny SLEDAI-2K ≥6 (z wyłączeniem bólu głowy, łysienia, owrzodzeń błon śluzowych, gorączki i organicznego zespołu mózgowego) podczas badań przesiewowych pomimo wcześniejszego lub obecnego leczenia standardową terapią, w tym kortykosteroidami , rytuksymab lub inne leki niszczące komórki B, CY, MMF/MPA, azatiopryna, metotreksat, 6-merkaptopuryna, syrolimus, takrolimus, talidomid, leflunomid, mizorbina, anifrolumab i (lub) belimumab.

5. Jeżeli podmiot aktualnie otrzymuje:

   1. Standardowe leczenie immunosupresyjne (w tym MMF/MPA, CY, azatiopryna, terapia przeciwmalaryczna, metotreksat, 6-merkaptopuryna, syrolimus, takrolimus, talidomid, leflunomid lub mizorbina) należy rozpocząć co najmniej 12 tygodni przed badaniem przesiewowym i stałą dawkę przez co najmniej 8 tygodni przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem zmniejszenia dawki ze względu na bezpieczeństwo lub tolerancję.
   2. Inhibitor reniny-angiotensyny-aldosteronu (w tym bezpośrednie inhibitory reniny, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), blokery receptora angiotensyny (ARB) i blokery receptora mineralokortykoidów) pacjent musi przyjmować stałą dawkę przez co najmniej 8 tygodni przed Inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego-2 (SGLT2), pacjent musi przyjmować stałą dawkę przez co najmniej 8 tygodni przed badaniem przesiewowym.
   3. W przypadku doustnych kortykosteroidów wymagane są dawki <0,5 mg/kg prednizonu w momencie infuzji.

6. Prawidłowa czynność nerek, definiowana jako:

   1. Dla pacjentów z LN: szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej ≥45 ml/min/1,73 m2 stosując równanie przewlekła choroba nerek-epidemiologia.
   2. U pacjentów z SLE innym niż nerkowe: szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej ≥60 ml/min/1,73 m2 stosując równanie przewlekła choroba nerek-epidemiologia

4.2.3 Kryteria włączenia: Zarówno dla SLE, jak i SSc

1. Możliwość wyrażenia świadomej zgody.
2. Wiek ≥18 do ≤65 lat.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Załącznik 1).

4. Odpowiednia czynność narządów i) Bezwzględna liczba neutrofili we krwi obwodowej (ANC) ≥ 1 × 109/l. iii) Hemoglobina ≥ 8 g/dl. iv) Liczba płytek krwi ≥ 50 × 109/l bez wspomagania transfuzją płytek krwi, brak aktywnego krwawienia.

   vi) Aminotransferaza asparaginianowa (AST) / aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) i bilirubina całkowita < 1,5 × GGN (lub bilirubina bezpośrednia < 1,5 × GGN z udokumentowanym zespołem Gilberta).

   viii) Nasycenie tlenem (SaO2) ≥ 92% w powietrzu pokojowym. ix) Prawidłowa czynność serca, definiowana jako frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 45% oceniana za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub skanu wielobramkowego (MUGA).

5. Powrót do ≤ stopnia 1 lub stanu początkowego wszelkich toksyczności niehematologicznych spowodowanych wcześniejszą terapią.
6. Negatywny test ciążowy w WOCBP.
7. Wszystkie uczestniczki, które mogą mieć dzieci, muszą praktykować skuteczną kontrolę urodzeń w trakcie badania i do 3 miesięcy po zakończeniu terapii. Dopuszczalne formy kontroli urodzeń u pacjentek obejmują antykoncepcję hormonalną, wkładkę wewnątrzmaciczną, diafragmę ze środkiem plemnikobójczym, prezerwatywę ze środkiem plemnikobójczym lub abstynencję na czas trwania badania. Jeżeli uczestniczką jest kobieta i zajdzie w ciążę lub podejrzewa ciążę, musi natychmiast powiadomić o tym swojego lekarza. Jeśli uczestniczka zajdzie w ciążę w trakcie tego badania, zostanie usunięta z badania. Mężczyźni mogący mieć dzieci muszą podczas badania stosować skuteczną antykoncepcję. Jeżeli uczestnik płci męskiej spłodzi dziecko lub podejrzewa, że ​​spłodził dziecko w trakcie badania, musi natychmiast powiadomić o tym swojego lekarza. Uczestnik chce i jest w stanie przestrzegać harmonogramu wizyty studyjnej i innych wymagań protokołu oraz chce podpisać świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

• 4.2 Kryteria wykluczenia 4.2.1 Specyficzne kryteria wykluczenia SSc

  1. Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH) związane z SSc wymagające aktywnego leczenia.
  2. Szybko postępujące zajęcie dolnego odcinka przewodu pokarmowego (jelita cienkiego i grubego) związane z SSc (wymagające żywienia pozajelitowego); aktywna ektazja naczyniowa żołądka i antraksu.
  3. Wcześniejszy kryzys nerkowy w postaci twardziny skóry.
  4. Niekontrolowana lub szybko postępująca ILD (FVC < 50; DLCO < 50%); nasycenie tlenem (SaO2) < 92% (powietrze w pomieszczeniu w spoczynku); lub którzy wymagali mechanicznego wspomagania oddychania (respiratora) w ciągu 1 roku od podpisania świadomej zgody.

4.2.2 Kryteria wykluczenia specyficzne dla SLE

Uczestnicy są wykluczani z badania, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Leczenie rytuksymabem lub innym środkiem niszczącym komórki B w ciągu 26 tygodni przed badaniem przesiewowym lub w ciągu 12 tygodni, jeśli wyniki badań laboratoryjnych wskazują na obecność limfocytów B CD19+.
2. Leczenie woklosporyną lub innym inhibitorem kalcyneuryny w ciągu 8 tygodni przed badaniem przesiewowym.
3. Leczenie anifrolumabem, belimumabem lub innym lekiem biologicznym w ciągu 12 tygodni przed badaniem przesiewowym.
4. Tylko dla pacjentów z LN: Dowody na ciężką przewlekłość w biopsji nerki, zdefiniowane jako zmodyfikowany wynik wskaźnika przewlekłości Narodowego Instytutu Zdrowia wynoszący 3+ dla dowolnej z następujących indywidualnych cech biopsji: całkowity wynik stwardnienia kłębuszków nerkowych, półksiężyce włókniste, zanik kanalików lub zwłóknienie śródmiąższowe.
5. Rozpoznanie zespołu przeciwciał antyfosfolipidowych na podstawie poprawionych Międzynarodowych Kryteriów Konsensusu Sapporo z 2006 r. w momencie badania przesiewowego49
6. Obecność potwierdzonej biopsją choroby nerek innej niż aktywne toczniowe zapalenie nerek
7. Umiarkowana do ciężkiej przewlekła choroba płuc, w tym astma wymagająca lub oporna na wziewne kortykosteroidy w średnich lub dużych dawkach w skojarzeniu z innymi dłużej działającymi lekami. U pacjentów, u których wykonano badania czynnościowe płuc: Wyniki spirometrii natężonej objętości wydechowej (FEV1)/natężonej objętości wydechowej pojemność życiowa <0,7 i FEV1 <80% wartości przewidywanej po lekach rozszerzających oskrzela lub pojemność dyfuzyjna płuc dla wyników dotyczących tlenku węgla <60% wartości przewidywanej.
8. Aktywne, ciężkie objawy sercowe SLE, w tym zwężające się zapalenie osierdzia, istotny hemodynamicznie wysięk osierdziowy i zapalenie mięśnia sercowego w czasie badania przesiewowego.

4.2.4 Kryteria wykluczenia zarówno dla SLE, jak i SSc

Uczestnicy są wykluczani z badania, jeśli występuje którykolwiek z poniższych schorzeń:

1. Inne układowe choroby autoimmunologiczne (np. stwardnienie rozsiane, łuszczyca, choroba zapalna jelit itp.) są wykluczone. Nie wyklucza się uczestników chorych na cukrzycę typu I o podłożu autoimmunologicznym, chorobę autoimmunologiczną tarczycy, celiakię lub wtórny zespół Sjögrena.
2. Niekontrolowane warunki medyczne, psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które według oceny Badacza nie pozwalają na przestrzeganie protokołu; lub niechęć lub niemożność stosowania się do procedur wymaganych protokołem.
3. Aktywna, klinicznie istotna patologia ośrodkowego układu nerwowego
4. Dopuszczalne jest występowanie w przeszłości nowotworów złośliwych lub chorób limfoproliferacyjnych: Rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, Rak in situ szyjki macicy lub piersi. Historia nowotworu złośliwego, który był leczony w celach leczniczych i jest w remisji > 5 lat, może zostać dopuszczony po konsultacji z PI.
5. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B, aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C, aktywna kiła, dowolny ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), ludzki wirus limfocytarnych komórek T typu 1 i/lub typu 2 (HTLV-1 i/lub HTLV-2
6. Niekontrolowane lub aktywne ogólnoustrojowe zakażenie grzybicze, bakteryjne, wirusowe lub inne pomimo odpowiedniego leczenia przeciwinfekcyjnego podczas badania przesiewowego lub w ciągu 72 godzin przed chemioterapią LD lub 5 dni przed podaniem AD-PluReceptor.
7. Historia dowolnej z następujących chorób układu krążenia w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym: niewydolność serca klasy III lub IV zgodnie z definicją New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa lub inna klinicznie istotna choroba serca.
8. Wcześniejsza terapia komórkami T CAR, terapia genetycznie zmodyfikowanymi komórkami T, jednocześnie stosowane leki immunosupresyjne, np. mykofenolan mofetylu, steroidy ogólnoustrojowe, tocilizumab.
9. Historia reakcji anafilaktycznej lub ciężkiej reakcji ogólnoustrojowej na grypę, CY lub którykolwiek z ich metabolitów.
10. Aktywna infekcja wymagająca interwencji medycznej podczas badania przesiewowego.
11. Obecne objawy ciężkiej, postępującej lub niekontrolowanej choroby nerek, wątroby, hematologicznej, żołądkowo-jelitowej (w TPN), płucnej, psychicznej, sercowej, neurologicznej lub mózgowej, w tym ciężkich i niekontrolowanych zakażeń, takich jak posocznica i zakażenia oportunistyczne.
12. Współistniejące schorzenia, które w opinii badacza mogą narazić uczestnika na niedopuszczalne ryzyko udziału w tym badaniu, zakłócać ocenę skutków lub bezpieczeństwa badanego produktu lub procedury badania.
13. Choroba autoimmunologiczna inna niż SLE lub SSc wymagająca leczenia immunosupresyjnego.