Phase-I/II-Studie zu AD-PluReceptor plus Tafasitamab-cxix und lymphodepletierender Chemotherapie bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen

Einschlusskriterien:

• 4.1.1 Spezifische Einschlusskriterien für systemische Sklerose

A. Diagnose von SSc wie folgt definiert:

i) Erfüllung der Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) und der European League Against Rheumatism (EULAR) für SSc.46 2013 ii) Antinukleärer Antikörper (ANA) durch Immunfluoreszenz positiv bei Titer ≥ 1:80 beim Screening oder vor dem Screening.

B. SSc-Krankheitsaktivität i) Diffuse SSc, die die folgenden Kriterien erfüllt:

(1) Krankheitsdauer ≤ 5 Jahre (ab Beginn der ersten Nicht-Raynaud-Manifestation) UND (2) mRSS ≥ 15 beim Screening (Anhang 2) ii) Teilnehmer mit diagnostizierter diffuser oder begrenzter kutaner SSc UND progressiver ILD im HRCT und ≤ 5 Jahre Dauer (ab Beginn der ersten Nicht-Raynaud-Manifestation), definiert durch entweder (1) oder (2)

1. Progressive ILD gemäß der Definition von Raghu et al.47 (≥ 2 der folgenden):

   1. Verschlechterung der Atemwegsbeschwerden
   2. physiologischer Hinweis auf ein Fortschreiten der Krankheit (≥ 1 der folgenden Punkte):

   (i) Absoluter Rückgang des FVC um ≥ 5 % innerhalb eines Jahres nach der Nachuntersuchung vorhergesagt. (ii) Absoluter Rückgang des DLCO (korrigiert um Hb) um ≥ 10 % innerhalb eines Jahres nach der Nachuntersuchung Ausmaß oder Schwere der Traktionsbronchiektasen und Bronchiolektasen.

   (iv) Neue Milchglastrübung mit Traktionsbronchiektasie (v) Neue feine Netzstruktur (vi) Erhöhtes Ausmaß oder erhöhte Grobheit der retikulären Anomalie. (vii) Neue oder verstärkte Wabenstruktur. (viii) Erhöhter Volumenverlust an den Lappen

2. FVC < 80 % vorhergesagt und mittelschwere bis schwere ILD, wie von einem Radiologen beurteilt. C. Unzureichendes Ansprechen auf mindestens eine der folgenden Behandlungen, die mindestens 3 Monate lang angewendet wurden: Mycophenolat, Cyclophosphamid, Rituximab und/oder Tocilizumab.

4.1.2 SLE-spezifische Einschlusskriterien

1. Eine klinische Diagnose von SLE, basierend auf den EULAR/ACR-Klassifizierungskriterien 2019 für SLE bei Erwachsenen.
2. Positiver ANA-Titer ≥1:80 oder positiver Anti-dsDNA-Antikörper beim Screening.
3. Nur für LN-Probanden: Aktive, durch Biopsie nachgewiesene Lupusnephritis der Klasse III oder IV, mit oder ohne Vorhandensein von Klasse V, unter Verwendung der Kriterien der 2018 Revised International Society of Nephrology/Renal Pathology Society48.

4. Diagnose: aktiver SLE. Teilnehmer mit oder ohne LN sind teilnahmeberechtigt, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Für LN-Probanden: Urin-Protein-Kreatinin-Verhältnis (UPCR) ≥ 1 mg/mg bei 2 ersten Morgenurinproben während des Screenings trotz vorheriger oder aktueller Behandlung mit Standardtherapie für mindestens 12 Wochen, einschließlich Kortikosteroiden, MMF/Mykophenol Säure (MPA), CY, Calcineurininhibitoren, Belimumab und/oder Rituximab.
   2. Für Patienten mit nicht renalem SLE: SLEDAI-2K ≥8 und klinischer SLEDAI-2K ≥6 (ausgenommen Kopfschmerzen, Alopezie, Schleimhautgeschwüre, Fieber und organisches Hirnsyndrom) während des Screenings trotz vorheriger oder aktueller Behandlung mit Standardtherapie, einschließlich Kortikosteroiden , Rituximab oder andere B-Zell-depletierende Wirkstoffe, CY, MMF/MPA, Azathioprin, Methotrexat, 6-Mercaptopurin, Sirolimus, Tacrolimus, Thalidomid, Leflunomid, Mizorbin, Anifrolumab und/oder Belimumab.

5. Wenn ein Betreff derzeit Folgendes empfängt:

   1. Standardmäßige immunsuppressive Therapie (einschließlich MMF/MPA, CY, Azathioprin, Malariatherapie, Methotrexat, 6-Mercaptopurin, Sirolimus, Tacrolimus, Thalidomid, Leflunomid oder Mizorbin). Die Therapie muss mindestens 12 Wochen vor dem Screening begonnen worden sein und an einem Stabile Dosis für mindestens 8 Wochen vor dem Screening, mit Ausnahme einer Dosisreduktion aus Sicherheits- oder Verträglichkeitsgründen.
   2. Ein Renin-Angiotensin-Aldosteron-Hemmer (einschließlich direkter Renin-Hemmer, Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARBs) und Mineralocorticoid-Rezeptor-Blocker). Der Proband muss mindestens 8 Wochen lang eine stabile Dosis erhalten Screening. Da es sich um einen Natrium-Glucose-Cotransporter-2 (SGLT2)-Inhibitor handelt, muss der Proband vor dem Screening mindestens 8 Wochen lang eine stabile Dosis erhalten.
   3. Für orale Kortikosteroide sind Dosen < 0,5 mg/kg Prednisonäquivalent zum Zeitpunkt der Infusion erforderlich.

6. Angemessene Nierenfunktion, definiert als:

   1. Für LN-Probanden: Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate von ≥45 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung der chronischen Nierenerkrankung-Epidemiologie-Gleichung.
   2. Für Patienten mit nicht renalem SLE: Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate von ≥60 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung der Gleichung chronische Nierenerkrankung-Epidemiologie

4.2.3 Einschlusskriterien: Für SLE und SSc

1. Kann eine Einverständniserklärung abgeben.
2. Alter ≥18 bis ≤65 Jahre.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Anhang 1).

4. Angemessene Organfunktion i) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) im peripheren Blut ≥ 1 × 109/l. iii) Hämoglobin ≥ 8 g/dl. iv) Thrombozytenzahl ≥ 50 × 109/L ohne Thrombozytentransfusionsunterstützung, keine aktive Blutung.

   vi) Aspartataminotransferase (AST) / Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Gesamtbilirubin < 1,5 × ULN (oder direktes Bilirubin < 1,5 × ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom).

   viii) Sauerstoffsättigung (SaO2) ≥ 92 % der Raumluft. ix) Angemessene Herzfunktion, definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %, beurteilt durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan.

5. Wiederherstellung aller nicht-hämatologischen Toxizitäten aufgrund einer vorherigen Therapie auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert.
6. Negativer Schwangerschaftstest bei WOCBP.
7. Alle Teilnehmer, die Kinder bekommen können, müssen während des Studiums und bis zu 3 Monate nach Abschluss der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung praktizieren. Akzeptable Formen der Empfängnisverhütung für weibliche Patienten umfassen hormonelle Empfängnisverhütung, Intrauterinpessar, Zwerchfell mit Spermizid, Kondom mit Spermizid oder Abstinenz für die Dauer der Studie. Wenn die Teilnehmerin eine Frau ist und schwanger wird oder eine Schwangerschaft vermutet, muss sie unverzüglich ihren Arzt benachrichtigen. Wenn die Teilnehmerin während dieser Studie schwanger wird, wird sie aus der Studie ausgeschlossen. Männer, die Kinder bekommen können, müssen während der Studie eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Wenn der männliche Teilnehmer während der Studie ein Kind zeugt oder vermutet, dass er ein Kind gezeugt hat, muss er unverzüglich seinen Arzt benachrichtigen. Der Teilnehmer ist bereit und in der Lage, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten und eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• 4.2 Ausschlusskriterien 4.2.1 SSc-spezifische Ausschlusskriterien

  1. SSc-bedingte pulmonale arterielle Hypertonie (PAH), die eine aktive Behandlung erfordert.
  2. Schnell fortschreitende SSc-bedingte Beteiligung des unteren Gastrointestinaltrakts (Dünndarm und Dickdarm) (erfordert parenterale Ernährung); aktive Magen-Antrum-Gefäß-Ektasie.
  3. Vorherige Sklerodermie-Nierenkrise.
  4. Unkontrollierte oder schnell fortschreitende ILD (FVC < 50; DLCO < 50 %); Sauerstoffsättigung (SaO2) < 92 % (Raumluft im Ruhezustand); oder die innerhalb eines Jahres nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung eine mechanische Atemunterstützung (Beatmungsgerät) benötigt haben.

4.2.2 SLE-spezifische Ausschlusskriterien

Probanden werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

1. Behandlung mit Rituximab oder einem anderen B-Zell-depletierenden Mittel innerhalb von 26 Wochen vor dem Screening oder innerhalb von 12 Wochen, wenn Laborergebnisse vorliegen, die auf das Vorhandensein von CD19+ B-Zellen hinweisen.
2. Behandlung mit Voclosporin oder einem anderen Calcineurininhibitor innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening.
3. Behandlung mit Anifrolumab, Belimumab oder einem anderen biologischen Wirkstoff innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening.
4. Nur für LN-Probanden: Nachweis einer schweren Chronizität bei der Nierenbiopsie, definiert als ein modifizierter Chronizitätsindexwert des National Institute of Health von 3+ für eines der folgenden individuellen Biopsiemerkmale: Gesamtglomerulosklerose-Score, fibröse Halbmonde, tubuläre Atrophie oder interstitielle Fibrose.
5. Eine Diagnose eines Antiphospholipid-Antikörper-Syndroms gemäß den 2006 Revised Sapporo International Consensus Criteria zum Zeitpunkt des Screenings49
6. Das Vorliegen einer durch Biopsie nachgewiesenen Nierenerkrankung außer aktiver Lupusnephritis
7. Mittelschwere bis schwere chronische Lungenerkrankung, einschließlich Asthma, die inhalative Kortikosteroide in mittlerer oder hoher Dosis in Kombination mit anderen länger wirkenden Medikamenten erfordern oder darauf nicht ansprechen. Bei Probanden, bei denen Lungenfunktionstests durchgeführt wurden: Spirometrieergebnisse des forcierten Exspirationsvolumens (FEV1)/forciertes Exspirationsvolumen (FEV1). Vitalkapazität < 0,7 und FEV1 < 80 % (vorhergesagt) nach Bronchodilatatoren oder Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid: < 60 % (vorhergesagt).
8. Aktive, schwere kardiale Manifestationen von SLE, einschließlich konstriktiver Perikarditis, hämodynamisch signifikanter Perikardergüsse und Myokarditis zum Zeitpunkt des Screenings.

4.2.4 Ausschlusskriterien für SLE und SSc

Probanden werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eine der folgenden Erkrankungen zutrifft:

1. Andere systemische Autoimmunerkrankungen (z. B. Multiple Sklerose, Psoriasis, entzündliche Darmerkrankungen usw.) sind ausgeschlossen. Teilnehmer mit Autoimmundiabetes mellitus Typ I, Schilddrüsenautoimmunerkrankung, Zöliakie oder sekundärem Sjögren-Syndrom sind nicht ausgeschlossen.
2. Unkontrollierte medizinische, psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die nach Einschätzung des Prüfers die Einhaltung des Protokolls nicht zulassen; oder Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll geforderten Verfahren zu befolgen.
3. Aktive, klinisch signifikante Pathologie des Zentralnervensystems
4. Folgende bösartige Erkrankungen oder lymphoproliferative Erkrankungen in der Vorgeschichte sind zulässig: Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust. Eine Anamnese bösartiger Erkrankungen, die mit kurativer Absicht behandelt wurden und sich seit > 5 Jahren in Remission befinden, kann nach Rücksprache mit PI zugelassen werden.
5. Aktive Hepatitis B, aktive Hepatitis C, aktive Syphilis, jedes humane Immundefizienzvirus (HIV), humanes lymphozytäres T-Zell-Virus Typ 1 und/oder Typ 2 (HTLV-1 und/oder HTLV-2).
6. Unkontrollierte oder aktive systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektion trotz geeigneter antiinfektiöser Behandlung beim Screening oder innerhalb von 72 Stunden vor der LD-Chemotherapie oder 5 Tage vor der Verabreichung von AD-PluReceptor.
7. Vorgeschichte einer der folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen innerhalb der 6 Monate vor dem Screening: Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß Definition der New York Heart Association, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder andere klinisch bedeutsame Herzerkrankungen.
8. Vorherige CAR-T-Zelltherapie, genetisch veränderte T-Zelltherapie, gleichzeitige Immunsuppressiva, z. B. Mycophenolatmofetil, systemische Steroide, Tocilizumab.
9. Vorgeschichte einer anaphylaktischen oder schweren systemischen Reaktion auf FLU, CY oder einen ihrer Metaboliten.
10. Aktive Infektion, die einen medizinischen Eingriff beim Screening erfordert.
11. Aktuelle Symptome einer schweren, fortschreitenden oder unkontrollierten Nieren-, Leber-, hämatologischen, gastrointestinalen (auf TPN), pulmonalen, psychiatrischen, kardialen, neurologischen oder zerebralen Erkrankung, einschließlich schwerer und unkontrollierter Infektionen wie Sepsis und opportunistische Infektionen.
12. Begleiterkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes den Probanden einem unzumutbaren Risiko für die Teilnahme an dieser Studie aussetzen könnten, beeinträchtigen die Beurteilung der Wirkung oder Sicherheit des Prüfpräparats oder die Studienabläufe.
13. Andere Autoimmunerkrankungen als SLE oder SSc, die immunsuppressive Therapien erfordern.