Fáze I/II studie AD-PluReceptor Plus Tafasitamab-cxix a lymfodepleční chemoterapie u pacientů s autoimunitními poruchami

Kritéria pro zařazení:

• 4.1.1 Specifická inkluzní kritéria pro systémovou sklerózu

A. Diagnóza SSc definovaná takto:

i) Splnění kritérií klasifikace American College of Rheumatology (ACR) z roku 2013 a Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) pro SSc.46 ii) Antinukleární protilátka (ANA) s pozitivní imunofluorescencí při titru ≥ 1:80 při screeningu nebo před screeningem.

B. Aktivita onemocnění SSc i) Difuzní SSc splňující následující kritéria:

(1) Trvání onemocnění ≤ 5 let (od nástupu prvního non-Raynaudova projevu) A (2) mRSS ≥ 15 při screeningu (Příloha 2) ii) Účastníci s diagnózou difuzního nebo omezeného kožního SSc A progresivní ILD na HRCT a ≤ 5 let trvání (od začátku první ne-Raynaudovy manifestace) definované buď (1) nebo (2)

1. Progresivní ILD podle definice Raghu et al47 (≥ 2 z následujících):

   1. zhoršení respiračních příznaků
   2. fyziologické známky progrese onemocnění (≥ 1 z následujících):

   (i) Absolutní pokles FVC ≥ 5 % předpokládaný během 1 roku sledování (ii) Absolutní pokles DLCO (korigovaný na Hb) ≥ 10 % předpokládaný během 1 roku po kontrole radiologický důkaz progrese onemocnění (iii) Zvýšený rozsah nebo závažnost trakčních bronchiektázií a bronchiolektáz.

   (iv) Nová zákal s trakční bronchiektázií (v) Nová jemná síťovina (vi) Zvýšený rozsah nebo zvýšená hrubost retikulární abnormality. (vii) Nová nebo zvýšená voštinová struktura (viii) Zvýšená ztráta objemu lobárního prostoru

2. FVC < 80 % předpokládané a středně těžké až těžké intersticiální plicní onemocnění podle posouzení radiologem. C. Neadekvátní odpověď na alespoň 1 z následujících léčeb používaných po dobu nejméně 3 měsíců: mykofenolát, cyklofosfamid, rituximab a/nebo tocilizumab.

4.1.2 Specifická kritéria zahrnutí SLE

1. Klinická diagnóza SLE na základě klasifikačních kritérií EULAR/ACR 2019 pro SLE u dospělých.
2. Pozitivní titr ANA ≥1:80 nebo pozitivní protilátka anti-dsDNA při screeningu.
3. Pouze pro LN subjekty: Aktivní, biopsií prokázaná lupusová nefritida třídy III nebo IV, s přítomností třídy V nebo bez ní, za použití kritérií Revidované Mezinárodní společnosti nefrologie/Společnosti pro renální patologii z roku 201848.

4. Diagnostikován aktivní SLE. Subjekty s LN nebo bez LN budou způsobilé, pokud splňují následující kritéria:

   1. Pro subjekty s LN: poměr proteinu ke kreatininu v moči (UPCR) ≥1 mg/mg ve 2 prvních ranních vzorcích moči během screeningu navzdory předchozí nebo současné léčbě standardní léčebnou terapií po dobu nejméně 12 týdnů, včetně kortikosteroidů, MMF/mykofenolických látek kyselina (MPA), CY, kalcineurinové inhibitory, belimumab a/nebo rituximab.
   2. Pro nerenální SLE subjekty: SLEDAI-2K ≥8 a klinický SLEDAI-2K ≥6 (s výjimkou bolesti hlavy, alopecie, vředů na sliznicích, horečky a organického mozkového syndromu) během screeningu navzdory předchozí nebo současné léčbě standardní léčebnou terapií, včetně kortikosteroidů rituximab nebo jiná činidla snižující B buňky, CY, MMF/MPA, azathioprin, methotrexát, 6-merkaptopurin, sirolimus, takrolimus, thalidomid, leflunomid, mizorbin, anifrolumab a/nebo belimumab.

5. Pokud subjekt aktuálně přijímá:

   1. Standardní imunosupresivní léčba (včetně MMF/MPA, CY, azathioprinu, antimalarika, metotrexátu, 6-merkaptopurinu, sirolimu, takrolimu, thalidomidu, leflunomidu nebo mizorbinu), léčba musí být zahájena alespoň 12 týdnů před screeningem a na stabilní dávku po dobu alespoň 8 týdnů před screeningem, s výjimkou snížení dávky kvůli bezpečnosti nebo snášenlivosti.
   2. Inhibitor reninu-angiotenzin-aldosteronu (včetně přímých inhibitorů reninu, inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), blokátorů receptorů pro angiotenzin (ARB) a blokátorů mineralokortikoidních receptorů), musí být subjekt na stabilní dávce alespoň 8 týdnů před screening. Inhibitor sodno-glukózového kotransportéru-2 (SGLT2), subjekt musí mít stabilní dávku po dobu alespoň 8 týdnů před screeningem.
   3. Pokud jde o perorální kortikosteroidy, jsou vyžadovány dávky <0,5 mg/kg ekvivalentu prednisonu v době infuze.

6. Přiměřená funkce ledvin, definovaná jako:

   1. Pro subjekty s LN: Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≥45 ml/min/1,73 m2 pomocí rovnice chronického onemocnění ledvin-epidemiologie.
   2. Pro nerenální SLE subjekty: Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≥60 ml/min/1,73 m2 pomocí rovnice chronického onemocnění ledvin-epidemiologie

4.2.3 Kritéria pro zařazení: Pro SLE i SSc

1. Schopnost poskytnout informovaný souhlas.
2. Věk ≥18 až ≤65 let.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Příloha 1).

4. Přiměřená funkce orgánů i) Absolutní počet neutrofilů v periferní krvi (ANC) ≥ 1 × 109/l. iii) Hemoglobin ≥ 8 g/dl. iv) Počet krevních destiček ≥ 50 × 109/l bez podpory transfuze krevních destiček, žádné aktivní krvácení.

   vi) Aspartátaminotransferáza (AST) / alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) a celkový bilirubin < 1,5 × ULN (nebo přímý bilirubin < 1,5 × ULN s prokázaným Gilbertovým syndromem).

   viii) Nasycení kyslíkem (SaO2) ≥ 92 % na vzduchu v místnosti. ix) Adekvátní srdeční funkce, definovaná jako ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45 %, jak bylo hodnoceno pomocí echokardiogramu (ECHO) nebo skenu s vícenásobnou akvizicí (MUGA).

5. Návrat na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu jakékoli nehematologické toxicity v důsledku předchozí léčby.
6. Negativní těhotenský test ve WOCBP.
7. Všichni účastníci, kteří mohou mít děti, musí během studie a až 3 měsíce po ukončení terapie praktikovat účinnou antikoncepci. Přijatelné formy antikoncepce pro pacientky zahrnují hormonální antikoncepci, nitroděložní tělísko, diafragmu se spermicidem, kondom se spermicidem nebo abstinenci po celou dobu studie. Pokud je účastnicí žena a otěhotní nebo má podezření na těhotenství, musí to neprodleně oznámit svému lékaři. Pokud účastnice během této studie otěhotní, bude z této studie vyřazena. Muži, kteří mohou mít děti, musí během studie používat účinnou antikoncepci. Pokud mužský účastník zplodí dítě nebo má podezření, že během studie zplodil dítě, musí to okamžitě oznámit svému lékaři. Účastník je ochoten a schopen dodržovat harmonogram studijní návštěvy a další požadavky protokolu a je ochoten podepsat informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• 4.2 Kritéria vyloučení 4.2.1 Specifická kritéria vyloučení SSc

  1. SSc související plicní arteriální hypertenze (PAH) vyžadující aktivní léčbu.
  2. Rychle progresivní postižení dolního GI (tenké a tlusté střevo) související se SSc (vyžadující parenterální výživu); aktivní žaludeční antrální vaskulární ektázie.
  3. Předchozí sklerodermická renální krize.
  4. Nekontrolovaná nebo rychle progredující ILD (FVC < 50; DLCO < 50 %); saturace kyslíkem (SaO2) < 92 % (pokojový vzduch v klidu); nebo kteří do 1 roku od podpisu informovaného souhlasu potřebovali mechanickou pomoc při dýchání (ventilátor).

4.2.2 Specifická kritéria vyloučení SLE

Subjekty jsou ze studie vyloučeny, pokud platí kterékoli z následujících kritérií:

1. Léčba rituximabem nebo jiným činidlem poškozujícím B buňky během 26 týdnů před screeningem nebo během 12 týdnů, pokud existují laboratorní výsledky naznačující přítomnost CD19+ B buněk.
2. Léčba voclosporinem nebo jiným inhibitorem kalcineurinu během 8 týdnů před screeningem.
3. Léčba anifrolumabem, belimumabem nebo jinou biologickou látkou během 12 týdnů před screeningem.
4. Pouze pro subjekty s LN: Důkaz závažné chronicity při biopsii ledviny, definovaný jako modifikované skóre indexu chronicity National Institute of Health 3+ pro kterýkoli z následujících individuálních bioptických znaků: skóre celkové glomerulosklerózy, fibrózní srpky, tubulární atrofie nebo intersticiální fibróza.
5. Diagnóza syndromu antifosfolipidových protilátek podle Revidovaných mezinárodních konsenzuálních kritérií z roku 2006 v době screeningu49
6. Přítomnost biopsií prokázaného onemocnění ledvin jiného než aktivní lupus nefritida
7. Středně těžké až těžké chronické plicní onemocnění, včetně astmatu vyžadujícího nebo refrakterní na střední nebo vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů v kombinaci s jinými déle působícími léky, U jedinců, kteří podstoupili funkční testy plic: Výsledky spirometrie usilovně vydechovaného objemu (FEV1)/usilovaného vitální kapacita < 0,7 a FEV1 < 80 % předpokládané po bronchodilatanciích nebo výsledky difuzní kapacity plic pro oxid uhelnatý < 60 % předpokládaných výsledků.
8. Aktivní, těžké kardiální projevy SLE, včetně konstrikční perikarditidy, hemodynamicky významných perikardiálních výpotků a myokarditidy v době screeningu.

4.2.4 Kritéria vyloučení pro SLE i SSc

Subjekty jsou vyloučeny ze studie, pokud platí některý z následujících zdravotních stavů:

1. Jiná systémová autoimunitní onemocnění (např. roztroušená skleróza, psoriáza, zánětlivé onemocnění střev atd.) jsou vyloučena. Nejsou vyloučeni účastníci s autoimunitním diabetes mellitus I. typu, autoimunitním onemocněním štítné žlázy, celiakií nebo sekundárním Sjögrenovým syndromem.
2. Nekontrolované zdravotní, psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které podle posouzení Zkoušejícího neumožňují dodržování protokolu; nebo neochota nebo neschopnost dodržovat postupy požadované v protokolu.
3. Aktivní, klinicky významná patologie centrálního nervového systému
4. Předcházející anamnéza malignit nebo lymfoproliferativního onemocnění jsou povoleny: Bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže, Karcinom in situ děložního čípku nebo prsu. Po diskusi s PI může být povolena anamnéza malignity, která byla léčena s kurativním záměrem a je v remisi > 5 let.
5. Aktivní hepatitida B, aktivní hepatitida C, aktivní syfilis, jakýkoli virus lidské imunodeficience (HIV), virus lidských lymfocytárních T-buněk typu 1 a/nebo typu 2 (HTLV-1 a/nebo HTLV-2
6. Nekontrolovaná nebo aktivní systémová plísňová, bakteriální, virová nebo jiná infekce navzdory vhodné antiinfekční léčbě při screeningu nebo do 72 hodin před chemoterapií LD nebo 5 dnů před podáním AD-PluReceptoru.
7. Anamnéza kteréhokoli z následujících kardiovaskulárních stavů během 6 měsíců před screeningem: Srdeční selhání třídy III nebo IV podle definice New York Heart Association, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo jiné klinicky významné srdeční onemocnění.
8. Předchozí terapie CAR T lymfocyty, geneticky modifikovaná terapie T lymfocyty, souběžná imunosupresiva, např. mykofenolát mofetil, systémové steroidy, tocilizumab.
9. Anamnéza anafylaktické nebo závažné systémové reakce na FLU, CY nebo jakýkoli z jejich metabolitů.
10. Aktivní infekce vyžadující lékařskou intervenci při screeningu.
11. Současné symptomy závažného, ​​progresivního nebo nekontrolovaného renálního, jaterního, hematologického, gastrointestinálního (na TPN), plicního, psychiatrického, srdečního, neurologického nebo cerebrálního onemocnění, včetně těžkých a nekontrolovaných infekcí, jako je sepse a oportunní infekce.
12. Doprovodné zdravotní stavy, které by podle názoru zkoušejícího mohly vystavit subjekt nepřijatelnému riziku účasti v této studii, narušují hodnocení účinků nebo bezpečnosti hodnoceného produktu nebo postupy studie.
13. Autoimunitní porucha jiná než SLE nebo SSc vyžadující imunosupresivní léčbu.