双極性障害に対する扁桃体の低強度焦点超音波検査

双極性障害 (BD) は、躁状態および/またはうつ病のエピソードを特徴とする気分障害です。 BD は世界で 6 番目に障害の主な原因であり、1,510 億ドルという多大な経済的コストと関連しています。 第一選択の治療には、リチウムやラモトリジンなどの薬物療法、認知行動療法が含まれます。 残念なことに、BD 患者の半数近くは、体重増加、鎮静、認知障害などの副作用のため、治療を遵守しないことがよくあります。 したがって、BD 患者にとって忍容可能な新しい治療法を特定することは価値があるでしょう。

BD 患者は感情調節障害を示し、これは大脳皮質大脳ネットワークの欠損に関連しています。 具体的には、前頭前野などの皮質脳領域は、BDでは扁桃体などの大脳辺縁系領域を調節できません。 BDに対する薬物治療は、扁桃体を減少させ、感情的刺激時の前帯状皮質の活性化を増加させ、扁桃体と腹内側前頭前野の安静状態の機能的結合を増加させることができ、これは臨床改善と相関している。 文献では、BD では扁桃体の体積が減少し、扁桃体体積と感情的刺激時の活性化の間に有意な負の相関関係があることも一貫して示されています。

神経調節は精神医学において大きな可能性を示しています。 経頭蓋磁気刺激 (TMS) は、うつ病および強迫性障害に対して FDA によって承認されています。 脳深部刺激療法 (DBS) も、治療抵抗性 OCD に対して FDA によって承認されています。 これらの神経調節方法には長所と短所があります。 TMS は非侵襲的ですが、皮質脳領域の調節に限定されています (つまり、皮質下の脳領域には到達できません)。 DBS は脳の深部領域を刺激できますが、侵襲的な神経手術とデバイスの長期的なメンテナンスが必要です。 新しい神経調節モダリティは経頭蓋集束超音波 (tFUS) であり、非侵襲的に脳深部領域へのアクセスを可能にします。 我々は、n=30の健康な個人を対象としたランダム化対照研究を完了し、扁桃体を標的としたtFUSが扁桃体を減少させ、脅威を誘発する課題と安静状態の機能的接続中に恐怖ネットワークの活性化を減少させる可能性があることを示した。 扁桃体の活性化の減少は、自己申告による不安の減少と相関していました。

BDにおける扁桃体の役割により、BD患者の感情調節中の皮質大脳辺縁系ネットワークの活性化と扁桃体-皮質大脳辺縁系ネットワークの安静状態の機能的接続を変化させるために扁桃体を標的とするtFUSを使用した最初の実現可能性研究を提案します。

具体的な目的:

この提案された研究の具体的な目的は、BD における感情調節課題中の皮質大脳活性化に対する扁桃体 tFUS の影響を調査すること、BD における皮質大脳静止状態の機能的接続性に対する扁桃体 tFUS の影響を調査すること、および tFUS 間の関係を調査することである。 -扁桃体活動の変化と気分症状に関連する。

主題の選択:

18～64歳のBDを持つ20人の参加者が募集される。 ミニ国際神経精神医学面接 (M.I.N.I.) は、公認心理師による BD の一次診断を確認するために使用されます。

被験者の登録:

参加者は、MGH での電子メールによる発表、ハーバード大学のインターネット Web サイト、マサチューセッツ総合病院および地域社会 (コミュニティ センター、公共図書館、コーヒー ショップ、レストラン、コインランドリーなど) に掲示されるチラシを通じて募集されます。 適格性のさらなる評価に時間を割く前に、対象者が包含基準および除外基準を満たす可能性を確認するために電話スクリーニングが実行されます。

プロトコール手順を実行する前に、インフォームドコンセントが得られます。 インフォームド・コンセントは、研究参加のリスクと利点を簡単な言葉で説明するために使用されます。 研究の性質は、PI、共同研究者、または特別な訓練を受けた研究スタッフによって十分に説明されます。 被験者は研究への参加に関する質問をすることが奨励され、参加を検討したり、家族や医師に相談したりするために必要と思われるだけ時間をかけてもよいでしょう。 この研究への参加は任意であり、被験者はいつでも参加を取りやめることができます。 治験審査委員会が承認したインフォームド・コンセント文書には、被験者と同意を得る者が署名し、日付を記入します。

研究手順:

研究情報を提供し、IRB が承認したインフォームドコンセントを得た後、参加者は 7 つの異なる日に最大 7 回の研究訪問を完了します。

訪問 0 (最長 1.5 時間) 同意書のすべての部分に目を通し、質問があれば答えます。 M.I.N.I.参加者が双極性障害の一次診断を受けているかどうかを判断するために投与されます。 参加者が現在症状を経験していることを確認するために、ベックうつ病インベントリ（BDI）およびヤングマニア評価スケール（YMRS）も実施されます（BDI ≥ 14 および YMRS ≤ 12）。 症状の重症度を測定するために、Clinical Global Impression Severity Scale (CGI) も収集されます。 参加者が上記の基準を満たさない場合、さらなる研究手順から除外されます。

訪問 1 (最長 2.5 時間) 参加者は、YMRS、BDI、CGI、および SAFTEE を含む臨床評価を完了します。 参加者は MSIT コンピューター タスクの練習セッションを完了します。 参加者はMRIスキャンも受け、BOLD安静状態、BOLDタスクベース、ASLスキャンなどの機能スキャンを収集します。 参加者はスキャナーで tFUS 超音波処理も行います。 精神生理学的測定も MRI スキャン中に記録されます。

訪問 2 および 3 (それぞれ最大 1.5 時間、前回の訪問から 4 ～ 7 日の間隔を空ける) 参加者は SAFTEE を完了し、スキャナーの外側で tFUS 超音波処理を受けます。 超音波処理中に精神生理学的測定も記録されます。

訪問 4 (最長 2.5 時間、前回の訪問から 4 ～ 7 日の間隔を空ける) 参加者は、YMRS、BDI、CGI、および SAFETEE を含む臨床評価を完了します。 参加者は MSIT コンピューター タスクの練習セッションを完了します。 参加者はMRIスキャンも受け、BOLD安静状態、BOLDタスクベース、ASLスキャンなどの機能スキャンを収集します。 参加者はスキャナーで tFUS 超音波処理も行います。

訪問 5 および 6 (最大 1 時間、訪問 4 から 1 週間および 1 か月の間隔を空ける) 参加者は訪問 1 と同じアンケートに回答します。

臨床評価:

各研究訪問中に、BD 症状の重症度 (ヤングマニア評価スケール) および障害 (臨床全体的な印象の重症度スケール) の測定を実施します。 参加者はまた、うつ病の症状の重症度に関する自己申告アンケート（ベックうつ病インベントリ）にも記入します。

複数の信号源による干渉タスク:

参加者は、感情を呼び起こす画像を見ながら認知干渉タスクを実行する、多音源干渉タスク (MSIT) の感情的なバリエーションを完了します。 我々は、このタスクを使用して、BD における皮質大脳辺縁系ネットワークの活性化を調査しました。 各トライアル中に、3 桁の数字 (数字 0、1、2、3 を使用) が画面に表示されます。 各トライアルには、2 つの同一のディストラクター番号と個別のターゲット番号が含まれます。 参加者はボタンを押して、異なる番号を識別します。 非干渉トライアル中、異なる番号の位置はボタン ボックス上の位置と一致します (例: 100、020、003）、ボタン ボックスの位置と一致しません（例: 221、232、331) 干渉試験中。 これらの数字は、International Affective Picture System のポジティブ、ネガティブ、ニュートラルな画像に重ねられます。 参加者は、最初と最後の tFUS セッションの前後に、MRI スキャナーでこのタスクを完了します。

tFUS: 参加者には BX Pulsar 1002 (BrainSonix Corp) が装着されます。 Brainsight ニュ​​ーロナビゲーションとトランスデューサーに取り付けられた基準マーカーを使用して、トランスデューサーの正しい位置を決定します。 tFUS パラメータは、扁桃体の以前および進行中の tFUS 研究で使用してきたパラメータと同じです (基本周波数 = 650 kHz、パルス繰り返し周波数 = 10 Hz、パルス幅 = 0.5 ms、デューティ サイクル = 5%、ディレーテッド ISPPA) = 14.4 mW/cm2、ディレーテッド ISPTA= 720 mW/cm2)。 超音波処理は、各セッション中に 10 分間の超音波処理の間、30 秒オン、30 秒オフのブロック設計で提供されます。 すべての参加者は、4 週間にわたって 4 回の tFUS セッション（週に 1 回）を受けます。これは、現在進行中の全般性不安障害研究（2019P000562）の扁桃体 tFUS に使用されているスケジュールと同じです。

MRI スキャン:

最初と最後の tFUS セッションでは、参加者はマルティノス生物医工学センターで Siemens 3T Prisma MRI スキャナーを使用してスキャンされます。 機能画像の相互位置合わせのために高解像度の構造画像が取得されます。 タスク（上記）中および tFUS の前後の安静状態中に、血中酸素濃度依存性（BOLD）の機能的磁気共鳴画像（fMRI）を収集します。

精神生理学:

記録電極は被験者の左手の手のひらに取り付けられ、電気皮膚反応 (GSR) を測定します。 GSR は、MRI 環境の内側と外側の両方で使用するように設計された使い捨て電極 (Biopac Systems, Inc.、カリフォルニア州ゴリータ) を通じて測定されます。 MRI スキャナの内部では、鉛シールドが MRI 室の RF フィルタを介して制御室接続部に接地されます。 スキャナの内部と外部では、GSR 信号が増幅され、AcqKnowledge ソフトウェア (BIOPAC システム) を実行するコンピュータに接続された BIOPAC Systems 皮膚コンダクタンス モジュールで記録されます。

生物統計分析:

fMRI BOLD タスク データは、SPM12 ソフトウェア (Wellcome 認知神経科、ロンドン、英国) を使用して前処理および分析されます。 画像はスライス取得時間補正され、プレ tFUS MRI スキャンの最初の画像を基準として再調整され、個人の構造画像と相互に位置合わせされ、空間的に正規化された組織マップに分割され、モントリオールによって確立された標準化された空間に定位的に正規化されます。神経研究所 (MNI; http://www.bic.mni.mcgill.ca; ICBM NIH P-20 プロジェクト)、半値全幅 6 mm の 3 次元ガウス フィルターで平滑化/畳み込み処理を行います。 前処理された画像は、第一レベルの被験者内分析に入力されます。 3 つの並進方向と 3 つの回転方向 (x、y、z、ピッチ、ロール、ヨー) の動きを表す再調整パラメータが、動きを補正するための共変量として含まれます。 各参加者について、tFUS 前後の対象条件のコントラスト画像が作成されます。 第 2 レベルのランダム効果モデルでは、tFUS 前から後までの扁桃体および大脳皮質大脳辺縁系ネットワーク全体における、中立的な非干渉試験と比較した陰性および陽性干渉試験中の tFUS 関連の変化を調査します。

BOLD の静止状態データは、扁桃体をシード領域として CONN ツールボックスを使用して前処理および分析されます。 画像は参照画像に再調整され、スライス時間補正され、標準化された空間に相互位置合わせされ、セグメント化された機能画像と構造画像が正規化され、8 mm 全幅の半値ガウス カーネルで平滑化されます。 6 つの異なる方向 (x、y、z、ピッチ、ロール、ヨー) の動きと、モーションの ART ツールボックスのフレーム単位の変位合成が共変量として入力されます。 白質、脳脊髄液、運動に関連する BOLD 信号の交絡効果が除去されるデフォルトのノイズ除去を完了します。 tFUS が扁桃核種子領域と皮質大脳辺縁系ネットワーク領域の間の Fischer-Z 変換された機能的接続値の有意な変化と関連しているかどうかを調べるために、反復測定 ANOVA が実行されます。

探索的な二変量相関は、扁桃体および全体的な皮質大脳辺縁系ネットワーク活動における tFUS 関連の変化が臨床スコアおよび改善の変化と相関するかどうかを評価します。