Fokussierter Ultraschall niedriger Intensität der Amygdala bei bipolarer Störung

Die bipolare Störung (BD) ist eine Stimmungsstörung, die durch Episoden von Manie und/oder Depression gekennzeichnet ist. BD ist die sechsthäufigste Ursache für Behinderungen weltweit und wird mit erheblichen finanziellen Kosten in Höhe von 151 Milliarden US-Dollar in Verbindung gebracht. Zu den Erstlinienbehandlungen gehören Medikamente wie Lithium und Lamotrigin sowie kognitive Verhaltenstherapie. Leider halten sich fast die Hälfte der BD-Patienten aufgrund von Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme, Sedierung und kognitiven Beeinträchtigungen oft nicht an die Behandlung. Daher wäre es lohnenswert, neue verträgliche Behandlungen für BD-Patienten zu identifizieren.

Personen mit BD zeigen eine emotionale Dysregulation, die mit Defiziten im kortikolimbischen Netzwerk verbunden ist. Insbesondere kortikale Gehirnregionen wie der präfrontale Kortex können bei BD limbische Regionen wie die Amygdala nicht regulieren. Pharmakologische Behandlungen für BD können die Amygdala verringern und die Aktivierung des anterioren cingulären Kortex bei emotionalen Reizen erhöhen und die funktionelle Konnektivität zwischen Amygdala und ventromedialem präfrontalem Kortex im Ruhezustand erhöhen, was mit einer klinischen Verbesserung korreliert. Die Literatur hat auch immer wieder gezeigt, dass das Amygdala-Volumen bei BD reduziert ist, wobei eine signifikante negative Korrelation zwischen dem Amygdala-Volumen und der Aktivierung bei emotionalen Reizen besteht.

Die Neuromodulation hat sich in der Psychiatrie als vielversprechend erwiesen. Die transkranielle Magnetstimulation (TMS) wurde von der FDA für die Behandlung von Depressionen und Zwangsstörungen zugelassen. Die tiefe Hirnstimulation (DBS) wurde auch von der FDA für behandlungsresistente Zwangsstörungen zugelassen. Diese Neuromodulationsmethoden haben Vor- und Nachteile; TMS ist nichtinvasiv, beschränkt sich jedoch auf die Modulation kortikaler Hirnregionen (d. h. es kann keine subkortikalen Hirnregionen erreichen). DBS kann tiefere Hirnregionen stimulieren, erfordert jedoch eine invasive Neurochirurgie und eine langfristige Wartung des Geräts. Eine neuere Neuromodulationsmodalität ist der transkranielle fokussierte Ultraschall (tFUS), der nichtinvasiv den Zugang zu tiefen Hirnregionen ermöglicht. Wir haben eine randomisierte kontrollierte Studie mit n = 30 gesunden Personen abgeschlossen, die zeigt, dass tFUS, das auf die Amygdala abzielt, die Aktivierung der Amygdala und des Angstnetzwerks während einer bedrohungsauslösenden Aufgabe und der funktionellen Konnektivität im Ruhezustand verringern kann. Die Verringerung der Amygdala-Aktivierung korrelierte mit einer Verringerung der selbstberichteten Angst.

Aufgrund der Rolle der Amygdala bei BD schlagen wir eine erste Machbarkeitsstudie mit tFUS vor, um auf die Amygdala abzuzielen, um die Aktivierung des kortikolimbischen Netzwerks während der Emotionsregulation und die funktionelle Konnektivität des Amygdala-kortikolimbischen Netzwerks im Ruhezustand bei Personen mit BD zu verändern.

Spezifische Ziele:

Das spezifische Ziel dieser vorgeschlagenen Studie besteht darin, die Auswirkungen von Amygdala-tFUS auf die kortikolimbische Aktivierung während einer Emotionsregulationsaufgabe bei BD zu untersuchen, die Auswirkungen von Amygdala-tFUS auf die funktionelle Konnektivität des kortikolimbischen Ruhezustands bei BD zu untersuchen und die Beziehung zwischen tFUS zu untersuchen -assoziierte Veränderungen der Amygdala-Aktivität und Stimmungssymptome.

Themenauswahl:

Zwanzig Teilnehmer mit BD im Alter von 18 bis 64 Jahren werden rekrutiert. Das Mini-International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.) wird verwendet, um eine primäre Diagnose von BD durch einen zugelassenen Psychologen zu bestätigen.

Facheinschreibung:

Die Teilnehmer werden durch E-Mail-Ankündigungen bei MGH, auf der Internet-Website von Harvard und durch Flyer im Massachusetts General Hospital und in der Gemeinde (z. B. Gemeindezentren, öffentlichen Bibliotheken, Cafés, Restaurants und Waschsalons) rekrutiert. Es wird ein telefonisches Screening durchgeführt, um die Wahrscheinlichkeit zu bestätigen, dass die Probanden die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen, bevor Zeit für eine weitere Evaluierung der Eignung aufgewendet wird.

Vor der Durchführung etwaiger Protokollverfahren wird eine Einverständniserklärung eingeholt. Die Einverständniserklärung wird verwendet, um in einfachen Worten die Risiken und Vorteile einer Studienteilnahme zu erläutern. Die Art der Studie wird vom PI, den Co-Ermittlern oder speziell geschultem Studienpersonal ausführlich erläutert. Der Proband wird ermutigt, Fragen zu seiner Teilnahme an der Studie zu stellen und kann sich so viel Zeit nehmen, wie er für nötig hält, um über seine Teilnahme nachzudenken und sich mit Familienmitgliedern oder deren Ärzten zu beraten. Die Teilnahme an dieser Studie ist freiwillig und die Probanden können jederzeit zurücktreten. Die vom IRB genehmigten Einverständniserklärungen werden vom Probanden und der einwilligenden Person unterzeichnet und datiert.

Studienablauf:

Nach der Bereitstellung von Studieninformationen und der Einholung der vom IRB genehmigten Einverständniserklärung absolvieren die Teilnehmer bis zu sieben Studienbesuche an sieben verschiedenen Tagen.

Besuch 0 (bis zu 1,5 Stunden) Wir gehen alle Teile des Einverständnisformulars durch und beantworten alle Fragen. Der M.I.N.I. wird verabreicht, um festzustellen, ob bei dem Teilnehmer eine primäre Diagnose einer bipolaren Störung vorliegt. Das Beck Depression Inventory (BDI) und die Young Mania Rating Scale (YMRS) werden ebenfalls verwendet, um zu bestätigen, dass bei den Teilnehmern derzeit Symptome auftreten (BDI ≥ 14 und YMRS ≤ 12). Zur Messung der Symptomschwere wird auch die Clinical Global Impression Severity Scale (CGI) erhoben. Teilnehmer werden von weiteren Studienverfahren ausgeschlossen, wenn sie die oben beschriebenen Kriterien nicht erfüllen.

Besuch 1 (bis zu 2,5 Stunden) Die Teilnehmer absolvieren klinische Bewertungen, einschließlich YMRS, BDI, CGI und SAFTEE. Die Teilnehmer absolvieren Übungssitzungen der MSIT-Computeraufgabe. Die Teilnehmer werden auch einem MRT-Scan unterzogen, bei dem wir funktionelle Scans sammeln, darunter BOLD-Ruhezustands-, BOLD-aufgabenbasierte und ASL-Scans. Die Teilnehmer werden außerdem einer tFUS-Beschallung im Scanner unterzogen. Während der MRT-Untersuchung werden auch psychophysiologische Maßnahmen erfasst.

Besuche 2 und 3 (jeweils bis zu 1,5 Stunden; im Abstand von 4 bis 7 Tagen nach dem vorherigen Besuch) Die Teilnehmer schließen den SAFTEE ab und werden außerhalb des Scanners einer tFUS-Beschallung unterzogen. Während der Beschallung werden auch psychophysiologische Maßnahmen erfasst.

Besuch 4 (bis zu 2,5 Stunden; im Abstand von 4 bis 7 Tagen nach dem vorherigen Besuch) Die Teilnehmer absolvieren klinische Bewertungen, einschließlich YMRS, BDI, CGI und SAFETEE. Die Teilnehmer absolvieren Übungssitzungen der MSIT-Computeraufgabe. Die Teilnehmer werden auch einem MRT-Scan unterzogen, bei dem wir funktionelle Scans sammeln, darunter BOLD-Ruhezustands-, BOLD-aufgabenbasierte und ASL-Scans. Die Teilnehmer werden außerdem einer tFUS-Beschallung im Scanner unterzogen.

Besuche 5 und 6 (bis zu 1 Stunde; im Abstand von 1 Woche und 1 Monat nach Besuch 4) Die Teilnehmer füllen die gleichen Fragebögen wie bei Besuch 1 aus.

Klinische Bewertungen:

Bei jedem Studienbesuch werden wir den Schweregrad der BD-Symptome (Young Mania Rating Scale) und die Beeinträchtigung (Clinical Global Impressions Severity Scale) messen. Die Teilnehmer füllen außerdem einen Selbstberichtsfragebogen zur Schwere der depressiven Symptome aus (Beck Depression Inventory).

Multi-Source-Interferenzaufgabe:

Die Teilnehmer absolvieren eine affektive Variante der Multi-Source-Interferenz-Aufgabe (MSIT), bei der sie die Aufgabe der kognitiven Interferenz ausführen, während sie emotionale Bilder betrachten. Wir haben diese Aufgabe genutzt, um die Aktivierung des kortikolimbischen Netzwerks bei BD zu untersuchen. Während jedes Versuchs wird eine dreistellige Zahl (mit den Zahlen 0, 1, 2, 3) auf dem Bildschirm angezeigt. Jeder Versuch enthält zwei identische Distraktornummern und eine unterschiedliche Zielnummer. Die Teilnehmer identifizieren die abweichende Nummer per Knopfdruck. Bei störungsfreien Versuchen stimmt die Position der unterschiedlichen Nummer mit der Position auf dem Tastenfeld überein (z. B. 100, 020, 003) und stimmt nicht mit der Position auf dem Tastenfeld überein (z. B. 221, 232, 331) während der Eingriffsversuche. Diese Zahlen werden positiven, negativen und neutralen Bildern aus dem International Affective Picture System überlagert. Die Teilnehmer erledigen diese Aufgabe im MRT-Scanner vor und nach der ersten und letzten tFUS-Sitzung.

tFUS: Die Teilnehmer werden mit dem BX Pulsar 1002 (BrainSonix Corp) ausgestattet. Wir verwenden Brainsight-Neuronavigation und am Schallkopf angebrachte Referenzmarkierungen, um die korrekte Positionierung des Schallkopfs zu bestimmen. Die tFUS-Parameter sind die gleichen Parameter, die wir in unseren vorherigen und laufenden tFUS-Studien der Amygdala verwendet haben (Grundfrequenz = 650 kHz, Impulswiederholungsfrequenz = 10 Hz, Impulsbreite = 0,5 ms, Arbeitszyklus = 5 %, reduzierter ISPPA). = 14,4 mW/cm2, herabgesetzter ISPTA = 720 mW/cm2). Die Beschallungen werden in einem 30-Sekunden-An- und 30-Sekunden-Aus-Block-Design durchgeführt, wobei die Beschallung während jeder Sitzung 10 Minuten dauert. Alle Teilnehmer erhalten über einen Zeitraum von 4 Wochen 4 tFUS-Sitzungen (1 pro Woche), was dem gleichen Zeitplan entspricht, der derzeit für eine laufende Amygdala-tFUS-Studie zur Behandlung generalisierter Angststörungen (2019P000562) verwendet wird.

MRT-Scans:

Für die erste und letzte tFUS-Sitzung werden die Teilnehmer im Martinos Center for Biomedical Engineering mit einem Siemens 3T Prisma MRT-Scanner gescannt. Zur Co-Registrierung der Funktionsbilder wird ein hochauflösendes Strukturbild aufgenommen. Wir werden während der Aufgabe (oben beschrieben) und im Ruhezustand vor und nach tFUS blutsauerstoffspiegelabhängige (BOLD) funktionelle Magnetresonanzbilder (fMRT) sammeln.

Psychophysiologie:

Aufzeichnungselektroden werden an der linken Handfläche des Probanden angebracht, um die galvanische Hautreaktion (GSR) zu messen. Die GSR wird mithilfe von Einwegelektroden (Biopac Systems, Inc., Goleta CA) gemessen, die sowohl für den Einsatz innerhalb als auch außerhalb der MRT-Umgebung konzipiert sind. Im MRT-Scanner wird die Bleiabschirmung über einen HF-Filter an der Verbindungsstelle zwischen MRT-Raum und Kontrollraum geerdet. Innerhalb und außerhalb des Scanners wird das GSR-Signal mit einem Hautleitfähigkeitsmodul von BIOPAC Systems verstärkt und aufgezeichnet, das an einen Computer angeschlossen ist, auf dem die AcqKnowledge-Software (BIOPAC-Systeme) läuft.

Biostatistische Analyse:

fMRI BOLD-Aufgabendaten werden mit der SPM12-Software (Wellcome Department of Cognitive Neurology, London, UK) vorverarbeitet und analysiert. Die Bilder werden schnittzeitkorrigiert, auf das erste Bild des MRT-Scans vor tFUS als Referenz neu ausgerichtet, mit den Strukturbildern des Individuums mitregistriert, in räumlich normalisierte Gewebekarten segmentiert und stereotaktisch auf den von Montreal festgelegten standardisierten Raum normalisiert Neurologisches Institut (MNI; http://www.bic.mni.mcgill.ca; ICBM NIH P-20-Projekt) und geglättet/gefaltet mit einem dreidimensionalen Gauß-Filter von 6 mm Vollbreite bei halbem Maximum. Vorverarbeitete Bilder werden in subjektinterne Analysen der ersten Ebene eingegeben. Neuausrichtungsparameter, die Bewegungen in drei Translations- und drei Rotationsrichtungen (x, y, z, Nicken, Rollen, Gier) darstellen, werden als Kovariaten zur Korrektur der Bewegung einbezogen. Für jeden Teilnehmer werden Kontrastbilder für die Bedingungen erstellt, die für die prä- und post-tFUS von Interesse sind. Ein Zufallseffektmodell der 2. Ebene untersucht tFUS-assoziierte Veränderungen während negativer und positiver Interferenzversuche im Vergleich zu neutralen Nichtinterferenzversuchen in der Amygdala und im gesamten kortikolimbischen Netzwerk von vor bis nach tFUS.

BOLD-Ruhezustandsdaten werden mithilfe der CONN-Toolbox mit der Amygdala als Samenregion vorverarbeitet und analysiert. Die Bilder werden an einem Referenzbild neu ausgerichtet, schichtzeitkorrigiert, im standardisierten Raum mitregistriert, segmentiert, funktionale und strukturelle Bilder wurden normalisiert und mit einem 8-mm-Gauß-Kernel mit halber Breite und voller Breite geglättet. Als Kovariaten werden Bewegungen in sechs verschiedene Richtungen (x, y, z, Nicken, Rollen, Gieren) und eine aus der ART-Toolbox zusammengesetzte rahmenweise Verschiebung der Bewegung eingegeben. Wir werden die standardmäßige Rauschunterdrückung abschließen, bei der die verwirrenden Auswirkungen des BOLD-Signals im Zusammenhang mit der weißen Substanz, der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit und der Bewegung entfernt werden. ANOVAs mit wiederholten Messungen werden durchgeführt, um zu untersuchen, ob tFUS mit signifikanten Veränderungen der Fischer-Z-transformierten funktionellen Konnektivitätswerte zwischen der Amygdala-Samenregion und den Regionen des kortikolimbischen Netzwerks verbunden ist.

Mithilfe explorativer bivariater Korrelationen wird beurteilt, ob tFUS-assoziierte Veränderungen in der Amygdala und der gesamten Aktivität des kortikolimbischen Netzwerks mit Veränderungen der klinischen Scores und Verbesserungen korrelierten.