Lågintensiv fokuserat ultraljud av amygdala för bipolär sjukdom

Bipolär sjukdom (BD) är en sinnesstämning som kännetecknas av episoder av mani och/eller depression. BD är den sjätte vanligaste orsaken till funktionshinder i världen och har förknippats med betydande finansiella kostnader på 151 miljarder dollar. Första linjens behandlingar inkluderar mediciner som litium och lamotrigin och kognitiv beteendeterapi. Tyvärr följer nästan hälften av individer med BD inte behandlingen ofta på grund av biverkningar som viktökning, sedering och kognitiv funktionsnedsättning. Därför skulle det vara värt besväret att identifiera nya tolererbara behandlingar för BD-patienter.

Individer med BD visar emotionell dysreglering, vilket är associerat med brister i det kortikolimbiska nätverket. Specifikt misslyckas de kortikala hjärnregionerna, såsom den prefrontala cortex, att reglera limbiska regioner, såsom amygdala, i BD. Farmakologiska behandlingar för BD kan minska amygdala och öka aktivering av främre cingulate cortex under emotionella stimuli, och öka amygdala-ventromedial prefrontal cortex vilotillstånd funktionell anslutning, vilket är korrelerat med klinisk förbättring. Litteratur har också genomgående visat att amygdalavolymer minskar i BD med en signifikant negativ korrelation mellan amygdalavolym och aktivering under emotionella stimuli.

Neuromodulering har visat sig lovande inom psykiatrin. Transkraniell magnetisk stimulering (TMS) har godkänts av FDA för depression och tvångssyndrom. Djup hjärnstimulering (DBS) har också godkänts av FDA för behandlingsresistent OCD. Dessa neuromoduleringsmetoder har fördelar och nackdelar; TMS är icke-invasivt men är begränsat till att modulera kortikala hjärnregioner (dvs det kan inte nå subkortikala hjärnregioner). DBS kan stimulera djupare hjärnregioner men kräver invasiv neurokirurgi och långvarigt underhåll av enheten. En nyare neuromodulationsmodalitet är transkraniellt fokuserat ultraljud (tFUS), som icke-invasivt ger tillgång till djupa hjärnregioner. Vi har slutfört en randomiserad kontrollerad studie av n=30 friska individer som visar att tFUS som riktar sig mot amygdala kan minska amygdala och rädsla nätverksaktivering under en hotframkallande uppgift och funktionell anslutning i vilotillstånd. Minskningen av amygdalaaktivering korrelerades med minskad självrapporterad ångest.

På grund av amygdalas roll i BD, föreslår vi en första genomförbarhetsstudie med tFUS för att rikta in amygdala för att ändra kortikolimbisk nätverksaktivering under känsloreglering och amygdala-kortikolimbiskt nätverks funktionella anslutningar i vilotillstånd hos individer med BD.

Specifika mål:

De specifika syftena med denna föreslagna studie är att undersöka effekterna av amygdala tFUS på kortikolimbisk aktivering under en känsloreglerande uppgift i BD, att undersöka effekterna av amygdala tFUS på funktionell anslutning av kortikolimbisk vilotillstånd i BD, och att utforska sambandet mellan tFUS -associerade förändringar i amygdalaaktivitet och humörsymtom.

Ämnesval:

Tjugo deltagare med BD i åldern 18-64 år kommer att rekryteras. Den mini-internationella neuropsykiatriska intervjun (M.I.N.I.) kommer att användas för att bekräfta en primär diagnos av BD av en legitimerad psykolog.

Ämnesregistrering:

Deltagare kommer att rekryteras via e-postmeddelanden på MGH, internetwebbplats på Harvard och flygblad som läggs upp på Massachusetts General Hospital och i samhället (t.ex. samhällscenter, offentliga bibliotek, kaféer, restauranger och tvättomater). En telefonscreening kommer att utföras för att bekräfta sannolikheten för att försökspersoner kommer att uppfylla kriterierna för inkludering och uteslutning innan de bestämmer sig för ytterligare utvärdering av behörighet.

Informerat samtycke kommer att erhållas innan några protokollprocedurer utförs. Det informerade samtycket kommer att användas för att i enkla termer förklara riskerna och fördelarna med studiedeltagande. Studiens karaktär kommer att förklaras fullständigt av PI, medutredare eller specialutbildad studiepersonal. Försökspersonen kommer att uppmuntras att ställa frågor som rör sitt deltagande i studien och kan ta så lång tid som de anser nödvändigt att överväga hans/hennes deltagande samt rådgöra med familjemedlemmar eller deras läkare. Deltagande i denna studie är frivilligt och försökspersonerna kan avbryta när som helst. De IRB-godkända informerade samtyckesdokumenten kommer att undertecknas och dateras av försökspersonen och den person som erhåller samtycke.

Studieprocedurer:

Efter att ha tillhandahållit studieinformation och erhållit IRB-godkänt informerat samtycke, kommer deltagarna att genomföra upp till sju studiebesök på sju olika dagar.

Besök 0 (upp till 1,5 timme) Vi kommer att gå igenom alla delar av samtyckesformuläret och svara på eventuella frågor. M.I.N.I. kommer att administreras för att avgöra om deltagaren har en primär diagnos av bipolär sjukdom. Beck Depression Inventory (BDI) och Young Mania Rating Scale (YMRS) kommer också att administreras för att bekräfta att deltagarna för närvarande upplever symtom (BDI ≥ 14 och YMRS ≤ 12). Clinical Global Impression Severity Scale (CGI) kommer också att samlas in för att mäta symtomens svårighetsgrad. Deltagare kommer att uteslutas från ytterligare studieprocedurer om de inte uppfyller de ovan beskrivna kriterierna.

Besök 1 (upp till 2,5 timmar) Deltagarna kommer att slutföra kliniska bedömningar inklusive YMRS, BDI, CGI och SAFTEE. Deltagarna genomför övningar av MSIT-datoruppgiften. Deltagarna genomgår också en MR-skanning där vi kommer att samla in funktionella skanningar inklusive BOLD viloläge, BOLD uppgiftsbaserade och ASL-skanningar. Deltagarna genomgår också tFUS-sonikering i skannern. Psykofysiologiska åtgärder kommer också att registreras under MR-undersökningen.

Besök 2 & 3 (upp till 1,5 timmar vardera; fördelade 4-7 dagar efter föregående besök) Deltagarna kommer att slutföra SAFTEE och kommer att genomgå tFUS sonikering utanför skannern. Psykofysiologiska åtgärder kommer också att registreras under sonikering.

Besök 4 (upp till 2,5 timmar, fördelat 4-7 dagar efter föregående besök) Deltagarna kommer att slutföra kliniska bedömningar inklusive YMRS, BDI, CGI och SAFETEE. Deltagarna genomför övningar av MSIT-datoruppgiften. Deltagarna genomgår också en MR-skanning där vi kommer att samla in funktionella skanningar inklusive BOLD viloläge, BOLD uppgiftsbaserade och ASL-skanningar. Deltagarna genomgår också tFUS-sonikering i skannern.

Besök 5 och 6 (upp till 1 timme; fördelade 1 vecka och 1 månad efter besök 4) Deltagarna kommer att fylla i samma frågeformulär från besök 1.

Kliniska bedömningar:

Under varje studiebesök kommer vi att administrera mått på BD-symptom (Young Mania Rating Scale) och funktionsnedsättning (Clinical Global Impressions Severity Scale). Deltagarna kommer också att fylla i ett självrapporterande frågeformulär om svårighetsgrad av depressiva symtom (Beck Depression Inventory).

Störningsuppgift med flera källor:

Deltagarna kommer att slutföra en affektiv variant av Multi-Source Interference Task (MSIT) där de kommer att utföra den kognitiva störningsuppgiften medan de tittar på känslor som framkallar bilder. Vi har använt denna uppgift för att undersöka kortikolimbisk nätverksaktivering i BD. Under varje försök kommer ett tresiffrigt nummer (med siffrorna 0, 1, 2, 3) att visas på skärmen. Varje försök kommer att innehålla två identiska distraktornummer och ett distinkt målnummer. Deltagarna kommer att identifiera numret som är annorlunda med en knapptryckning. Under försök utan störningar är positionen för det olika numret kongruent med positionen på knapprutan (t.ex. 100, 020, 003), och är inkongruent med positionen på knappboxen (t.ex. 221, 232, 331) under interferensförsöken. Dessa siffror kommer att läggas över positiva, negativa och neutrala bilder från International Affective Picture System. Deltagarna kommer att slutföra denna uppgift i MRI-skannern före och efter de första och sista tFUS-sessionerna.

tFUS: Deltagarna kommer att utrustas med BX Pulsar 1002 (BrainSonix Corp). Vi kommer att använda Brainsight neuronavigation och referensmarkörer som är fästa på givaren för att bestämma den korrekta placeringen av givaren. tFUS-parametrarna är samma parametrar som vi har använt i våra tidigare och pågående tFUS-studier av amygdala (grundfrekvens = 650 kHz, pulsrepetitionsfrekvens = 10 Hz, pulsbredd = 0,5 ms, arbetscykel = 5 %, nedsatt ISPPA = 14,4 mW/cm2, nedsatt ISPTA = 720 mW/cm2). Sonikeringarna kommer att levereras i en 30-sekunders på, 30-sekunders av blockdesign, för 10 minuters sonikering under varje session. Alla deltagare kommer att få 4 sessioner med tFUS under loppet av 4 veckor (1 per vecka), vilket är samma schema som för närvarande används för en pågående studie av amygdala tFUS för generaliserat ångestsyndrom (2019P000562).

MRI-skanningar:

För den första och sista tFUS-sessionen ska deltagarna skannas på Martinos Center for Biomedical Engineering med en Siemens 3T Prisma MRI-skanner. En högupplöst strukturell bild kommer att förvärvas för samregistrering av de funktionella bilderna. Vi kommer att samla in blodsyrenivåberoende (FET) funktionella magnetiska resonansbilder (fMRI) under uppgiften (beskriven ovan) och under vilotillstånd före och efter tFUS.

Psykofysiologi:

Inspelningselektroder kommer att fästas på patientens vänstra hand för att mäta galvanisk hudrespons (GSR). GSR kommer att mätas genom engångselektroder (Biopac Systems, Inc., Goleta CA) utformade för användning både inom och utanför MRT-miljön. Inuti MR-skannern kommer blyskölden att jordas genom ett RF-filter i ett MR-rum till kontrollrumsövergången. För insidan och utsidan av skannern kommer GSR-signalen att förstärkas och spelas in med en BIOPAC Systems hudkonduktansmodul ansluten till en dator som kör AcqKnowledge-mjukvaran (BIOPAC-system).

Biostatistisk analys:

fMRI BOLD uppgiftsdata kommer att förbehandlas och analyseras med SPM12-programvara (Wellcome Department of Cognitive Neurology, London, Storbritannien). Bilder kommer att korrigeras för snittförvärvningstid, justeras om till den första bilden av pre tFUS MRI-skanningen som referens, samregistreras till individens strukturella bilder, segmenteras i rumsligt normaliserade vävnadskartor, stereotaktiskt normaliserade till det standardiserade utrymmet som fastställts av Montreal. Neurological Institute (MNI; http://www.bic.mni.mcgill.ca; ICBM NIH P-20-projektet), och utjämnas/viktas med ett tredimensionellt gaussiskt filter på 6 mm full bredd vid halva max. Förbearbetade bilder kommer att läggas in i analyser på första nivån inom ämnet. Omjusteringsparametrar som representerar rörelse i tre translations- och tre rotationsriktningar (x, y, z, pitch, roll, yaw) kommer att inkluderas som kovariater för att korrigera för rörelse. För varje deltagare kommer kontrastbilder att skapas för villkor av intresse för pre och post tFUS. En modell för slumpmässiga effekter på andra nivån kommer att utforska tFUS-associerade förändringar under negativa och positiva interferensförsök jämfört med neutrala icke-interferensförsök i amygdala och det övergripande kortikolimbiska nätverket från pre till post tFUS.

BOLD vilotillståndsdata kommer att förbehandlas och analyseras med CONN verktygslåda med amygdala som fröregion. Bilder kommer att justeras om till en referensbild, skiva-tid korrigeras, samregistreras till standardiserat utrymme, segmenterade, funktionella och strukturella bilder normaliserades och utjämnas med en 8 mm full bredd halv-maximal Gaussian kärna. Rörelse i sex olika riktningar (x, y, z, pitch, roll, yaw) och en ART-verktygslåda ramvis förskjutning av rörelse kommer att anges som kovariater. Vi kommer att slutföra standard-denoising där de förvirrande effekterna av BOLD-signal kopplad till vit substans, cerebrospinalvätska och rörelse kommer att tas bort. Upprepade åtgärder ANOVAs kommer att utföras för att undersöka om tFUS är associerad med signifikanta förändringar i Fischer-Z transformerade funktionella anslutningsvärden mellan amygdala-fröregionen och kortikolimbiska nätverksregioner.

Exploratoriska bivariata korrelationer kommer att bedöma om tFUS-associerade förändringar i amygdala och övergripande kortikolimbiska nätverksaktivitet var korrelerade med förändringar i kliniska poäng och förbättring.