Ultrasuoni focalizzati a bassa intensità dell'amigdala per il disturbo bipolare

Il disturbo bipolare (BD) è un disturbo dell’umore caratterizzato da episodi di mania e/o depressione. La BD è la sesta causa di disabilità nel mondo ed è stata associata a costi finanziari significativi pari a 151 miliardi di dollari. I trattamenti di prima linea comprendono farmaci come il litio e la lamotrigina e la terapia cognitivo comportamentale. Sfortunatamente, quasi la metà degli individui affetti da disturbo bipolare non aderisce al trattamento, spesso a causa di effetti collaterali quali aumento di peso, sedazione e deterioramento cognitivo. Pertanto, varrebbe la pena identificare nuovi trattamenti tollerabili per i pazienti con disturbo bipolare.

Gli individui affetti da disturbo bipolare mostrano una disregolazione emotiva, che è associata a deficit nella rete corticolimbica. Nello specifico, le regioni corticali del cervello, come la corteccia prefrontale, non riescono a regolare le regioni limbiche, come l’amigdala, nella BD. I trattamenti farmacologici per il disturbo bipolare possono diminuire l’amigdala e aumentare l’attivazione della corteccia cingolata anteriore durante gli stimoli emotivi e aumentare la connettività funzionale dell’amigdala-corteccia prefrontale ventromediale in stato di riposo, che è correlata al miglioramento clinico. La letteratura ha inoltre costantemente dimostrato che i volumi dell’amigdala sono ridotti nel BD con una significativa correlazione negativa tra il volume dell’amigdala e l’attivazione durante gli stimoli emotivi.

La neuromodulazione ha mostrato grandi promesse in psichiatria. La stimolazione magnetica transcranica (TMS) è stata approvata dalla FDA per la depressione e il disturbo ossessivo-compulsivo. Anche la stimolazione cerebrale profonda (DBS) è stata approvata dalla FDA per il disturbo ossessivo compulsivo resistente al trattamento. Questi metodi di neuromodulazione presentano vantaggi e svantaggi; La TMS non è invasiva ma si limita a modulare le regioni cerebrali corticali (vale a dire, non può raggiungere le regioni cerebrali sottocorticali). La DBS può stimolare le regioni cerebrali più profonde ma richiede una neurochirurgia invasiva e una manutenzione a lungo termine del dispositivo. Una modalità di neuromodulazione più recente è l’ultrasuono transcranico focalizzato (tFUS), che consente l’accesso in modo non invasivo alle regioni profonde del cervello. Abbiamo completato uno studio randomizzato e controllato su n = 30 individui sani che dimostrano che tFUS mirato all'amigdala può diminuire l'amigdala e temere l'attivazione della rete durante un compito che induce una minaccia e la connettività funzionale nello stato di riposo. La riduzione dell’attivazione dell’amigdala era correlata alla diminuzione dell’ansia auto-riferita.

A causa del ruolo dell'amigdala nel disturbo bipolare, proponiamo uno studio di fattibilità iniziale utilizzando tFUS per mirare all'amigdala per modificare l'attivazione della rete corticolimbica durante la regolazione delle emozioni e la connettività funzionale allo stato di riposo della rete amigdala-corticolimbica negli individui con disturbo bipolare.

Obiettivi specifici:

Gli obiettivi specifici di questo studio proposto sono esplorare gli effetti del tFUS dell'amigdala sull'attivazione corticolimbica durante un compito di regolazione emotiva nel BD, studiare gli effetti del tFUS dell'amigdala sulla connettività funzionale corticolimbica nello stato di riposo nel BD ed esplorare la relazione tra tFUS -cambiamenti associati nell'attività dell'amigdala e nei sintomi dell'umore.

Selezione dell'oggetto:

Verranno reclutati venti partecipanti con disturbo bipolare di età compresa tra 18 e 64 anni. La Mini-International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.) verrà utilizzata per confermare una diagnosi primaria di BD da parte di uno psicologo autorizzato.

Iscrizione soggetto:

I partecipanti verranno reclutati tramite annunci e-mail all'MGH, sito Internet ad Harvard e volantini pubblicati presso il Massachusetts General Hospital e nella comunità (ad esempio centri comunitari, biblioteche pubbliche, caffetterie, ristoranti e lavanderie a gettoni). Verrà eseguito uno screening telefonico per confermare la probabilità che i soggetti soddisfino i criteri di inclusione ed esclusione prima di dedicare tempo per un'ulteriore valutazione dell'idoneità.

Il consenso informato sarà ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura di protocollo. Il consenso informato verrà utilizzato per spiegare in termini semplici i rischi e i benefici della partecipazione allo studio. La natura dello studio sarà spiegata in modo esaustivo dal PI, dai co-investigatori o dal personale dello studio appositamente formato. Il soggetto sarà incoraggiato a porre domande relative alla sua partecipazione allo studio e potrà impiegare tutto il tempo che ritiene necessario per considerare la sua partecipazione, nonché per consultare i familiari o i loro medici. La partecipazione a questo studio è volontaria e i soggetti possono ritirarsi in qualsiasi momento. I documenti di consenso informato approvati dall'IRB saranno firmati e datati dal soggetto e dalla persona che ottiene il consenso.

Procedure di studio:

Dopo aver fornito informazioni sullo studio e ottenuto il consenso informato approvato dall'IRB, i partecipanti completeranno fino a sette visite di studio in sette giorni diversi.

Visita 0 (fino a 1,5 ore) Esamineremo tutte le parti del modulo di consenso e risponderemo a qualsiasi domanda. Il M.I.N.I. verrà somministrato per determinare se il partecipante ha una diagnosi primaria di disturbo bipolare. Verranno inoltre somministrati il ​​Beck Depression Inventory (BDI) e la Young Mania Rating Scale (YMRS) per confermare che i partecipanti stanno attualmente riscontrando sintomi (BDI ≥ 14 e YMRS ≤ 12). Verrà inoltre raccolta la Clinical Global Impression Severity Scale (CGI) per misurare la gravità dei sintomi. I partecipanti saranno esclusi da ulteriori procedure di studio se non soddisfano i criteri sopra descritti.

Visita 1 (fino a 2,5 ore) I partecipanti completeranno le valutazioni cliniche tra cui YMRS, BDI, CGI e SAFTEE. I partecipanti completano le sessioni pratiche dell'attività informatica MSIT. I partecipanti vengono inoltre sottoposti a una scansione MRI in cui raccoglieremo scansioni funzionali tra cui lo stato di riposo BOLD, le scansioni basate su attività BOLD e ASL. I partecipanti vengono anche sottoposti a sonicazione tFUS nello scanner. Le misure psicofisiologiche verranno registrate anche durante la scansione MRI.

Visite 2 e 3 (fino a 1,5 ore ciascuna; distanziate di 4-7 giorni dalla visita precedente) I partecipanti completeranno il SAFTEE e saranno sottoposti a sonicazione tFUS all'esterno dello scanner. Durante la sonicazione verranno registrate anche le misure psicofisiologiche.

Visita 4 (fino a 2,5 ore; distanziata di 4-7 giorni dalla visita precedente) I partecipanti completeranno valutazioni cliniche tra cui YMRS, BDI, CGI e SAFETEE. I partecipanti completano le sessioni pratiche dell'attività informatica MSIT. I partecipanti vengono inoltre sottoposti a una scansione MRI in cui raccoglieremo scansioni funzionali tra cui lo stato di riposo BOLD, le scansioni basate su attività BOLD e ASL. I partecipanti vengono anche sottoposti a sonicazione tFUS nello scanner.

Visite 5 e 6 (fino a 1 ora; distanziate di 1 settimana e 1 mese dopo la visita 4) I partecipanti completeranno gli stessi questionari della Visita 1.

Valutazioni cliniche:

Durante ogni visita di studio, somministreremo misure della gravità dei sintomi del disturbo bipolare (Young Mania Rating Scale) e della compromissione (Clinical Global Impressions Severity Scale). I partecipanti completeranno anche un questionario autovalutativo sulla gravità dei sintomi depressivi (Beck Depression Inventory).

Attività di interferenza multi-sorgente:

I partecipanti completeranno una variazione affettiva del Multi-Source Interference Task (MSIT) in cui eseguiranno il compito di interferenza cognitiva mentre visualizzano immagini che evocano emozioni. Abbiamo utilizzato questo compito per studiare l'attivazione della rete corticolimbica nel BD. Durante ogni prova, sullo schermo verrà visualizzato un numero di tre cifre (utilizzando i numeri 0, 1, 2, 3). Ciascuna prova conterrà due numeri di distrattore identici e un numero di target distinto. I partecipanti identificheranno il numero diverso premendo un pulsante. Durante le prove senza interferenze, la posizione del diverso numero è congruente con la posizione sulla pulsantiera (es. 100, 020, 003), ed è incongruente con la posizione sulla pulsantiera (es. 221, 232, 331) durante i processi per interferenza. Questi numeri verranno sovrapposti alle immagini positive, negative e neutre dell'International Affective Picture System. I partecipanti completeranno questa attività nello scanner MRI prima e dopo la prima e l'ultima sessione tFUS.

tFUS: ai partecipanti verrà fornito il BX Pulsar 1002 (BrainSonix Corp). Utilizzeremo la neuronavigazione Brainsight e i marcatori fiduciali attaccati al trasduttore per determinare il corretto posizionamento del trasduttore. I parametri tFUS sono gli stessi che abbiamo utilizzato nei nostri studi tFUS precedenti e in corso sull'amigdala (frequenza fondamentale = 650 kHz, frequenza di ripetizione dell'impulso = 10 Hz, larghezza dell'impulso = 0,5 ms, ciclo di lavoro = 5%, ISPPA declassato = 14,4 mW/cm2, ISPTA declassato= 720 mW/cm2). Le sonicazioni verranno erogate in un design a blocco di 30 secondi acceso e 30 secondi fuori, per 10 minuti di sonicazione durante ogni sessione. Tutti i partecipanti riceveranno 4 sessioni di tFUS nel corso di 4 settimane (1 a settimana), che è lo stesso programma attualmente utilizzato per uno studio tFUS sull'amigdala in corso per il disturbo d'ansia generalizzato (2019P000562).

Scansioni MRI:

Per la prima e l'ultima sessione tFUS, i partecipanti verranno scansionati presso il Centro Martinos di ingegneria biomedica con uno scanner MRI Siemens 3T Prisma. Verrà acquisita un'immagine strutturale ad alta risoluzione per la co-registrazione delle immagini funzionali. Raccoglieremo immagini di risonanza magnetica funzionale (fMRI) dipendenti dal livello di ossigeno nel sangue (BOLD) durante l'attività (descritta sopra) e durante lo stato di riposo prima e dopo tFUS.

Psicofisiologia:

Gli elettrodi di registrazione verranno attaccati al palmo della mano sinistra del soggetto per misurare la risposta galvanica della pelle (GSR). La GSR sarà misurata tramite elettrodi monouso (Biopac Systems, Inc., Goleta CA) progettati per l'uso sia all'interno che all'esterno dell'ambiente MRI. All'interno dello scanner MRI, la schermatura in piombo verrà messa a terra attraverso un filtro RF in corrispondenza della giunzione tra la sala MRI e la sala di controllo. Per l'interno e l'esterno dello scanner, il segnale GSR verrà amplificato e registrato con un modulo di conduttanza cutanea dei sistemi BIOPAC collegato a un computer che esegue il software AcqKnowledge (sistemi BIOPAC).

Analisi Biostatistica:

I dati dell'attività fMRI BOLD verranno preelaborati e analizzati utilizzando il software SPM12 (Wellcome Department of Cognitive Neurology, Londra, Regno Unito). Le immagini verranno corrette in base al tempo di acquisizione delle sezioni, riallineate alla prima immagine della scansione MRI pre tFUS come riferimento, co-registrate alle immagini strutturali dell'individuo, segmentate in mappe tissutali spazialmente normalizzate, normalizzate stereotassicamente allo spazio standardizzato stabilito dal Montreal Istituto Neurologico (MNI; http://www.bic.mni.mcgill.ca; Progetto ICBM NIH P-20) e levigato/convoluto con un filtro gaussiano tridimensionale di 6 mm di larghezza intera a metà massimo. Le immagini preelaborate verranno inserite nelle analisi intra-soggetto di primo livello. I parametri di riallineamento che rappresentano il movimento in tre direzioni di traslazione e tre direzioni di rotazione (x, y, z, beccheggio, rollio, imbardata) saranno inclusi come covariate per correggere il movimento. Per ciascun partecipante verranno create immagini di contrasto per le condizioni di interesse per pre e post tFUS. Un modello a effetti casuali di 2° livello esplorerà i cambiamenti associati a tFUS durante studi di interferenza negativa e positiva rispetto a studi neutri di non interferenza nell'amigdala e nella rete corticolimbica complessiva da pre a post tFUS.

I dati BOLD sullo stato di riposo verranno preelaborati e analizzati utilizzando il toolbox CONN con l'amigdala come regione seme. Le immagini verranno riallineate a un'immagine di riferimento, corrette in termini di tempo di fetta, co-registrate in uno spazio standardizzato, le immagini segmentate, funzionali e strutturali saranno normalizzate e levigate con un kernel gaussiano a metà massimo a larghezza intera di 8 mm. Il movimento in sei diverse direzioni (x, y, z, beccheggio, rollio, imbardata) e un composto di spostamento framewise del movimento della casella degli strumenti ART verranno inseriti come covariate. Completeremo il denoising predefinito in cui verranno rimossi gli effetti confondenti del segnale BOLD collegato alla sostanza bianca, al liquido cerebrospinale e al movimento. Verranno condotte ANOVA a misure ripetute per indagare se tFUS è associato a cambiamenti significativi nei valori di connettività funzionale trasformati da Fischer-Z tra la regione del seme dell'amigdala e le regioni della rete corticolimbica.

Le correlazioni bivariate esplorative valuteranno se i cambiamenti associati a tFUS nell'amigdala e nell'attività complessiva della rete corticolimbica fossero correlati con i cambiamenti nei punteggi clinici e nel miglioramento.