Lav-intensitetsfokusert ultralyd av Amygdala for bipolar lidelse

Bipolar lidelse (BD) er en stemningslidelse preget av episoder med mani og/eller depresjon. BD er den sjette ledende årsaken til funksjonshemming i verden og har vært forbundet med betydelige økonomiske kostnader på 151 milliarder dollar. Førstelinjebehandlinger inkluderer medisiner som litium og lamotrigin, og kognitiv atferdsterapi. Dessverre følger ikke nesten halvparten av personer med BD behandling ofte på grunn av bivirkninger som vektøkning, sedasjon og kognitiv svikt. Derfor vil det være verdt å identifisere nye tolerable behandlinger for BD-pasienter.

Personer med BD viser følelsesmessig dysregulering, som er assosiert med underskudd i det kortikolimbiske nettverket. Nærmere bestemt, kortikale hjerneregioner, slik som prefrontal cortex, klarer ikke å regulere limbiske regioner, slik som amygdala, i BD. Farmakologiske behandlinger for BD kan redusere amygdala og øke aktivering av fremre cingulate cortex under emosjonelle stimuli, og øke amygdala-ventromedial prefrontal cortex hviletilstand funksjonell tilkobling, som er korrelert med klinisk forbedring. Litteratur har også konsekvent vist at amygdalavolumer reduseres i BD med en signifikant negativ korrelasjon mellom amygdalavolum og aktivering under emosjonelle stimuli.

Nevromodulering har vist mye lovende i psykiatrien. Transkraniell magnetisk stimulering (TMS) har blitt godkjent av FDA for depresjon og tvangslidelser. Dyp hjernestimulering (DBS) har også blitt godkjent av FDA for behandlingsresistent OCD. Disse nevromodulasjonsmetodene har fordeler og ulemper; TMS er ikke-invasiv, men er begrenset til å modulere kortikale hjerneregioner (dvs. den kan ikke nå subkortikale hjerneregioner). DBS kan stimulere dypere hjerneområder, men krever invasiv nevrokirurgi og langsiktig vedlikehold av enheten. En nyere nevromodulasjonsmodalitet er transkraniell fokusert ultralyd (tFUS), som ikke-invasivt gir tilgang til dype hjerneområder. Vi har fullført en randomisert kontrollert studie av n=30 friske individer som viser at tFUS rettet mot amygdala kan redusere amygdala og frykte nettverksaktivering under en trusselfremkallende oppgave og funksjonell tilkobling i hviletilstand. Reduksjonen i amygdala-aktivering var korrelert med redusert selvrapportert angst.

På grunn av amygdalas rolle i BD, foreslår vi en innledende mulighetsstudie ved bruk av tFUS for å målrette amygdala for å endre kortikolimbisk nettverksaktivering under emosjonsregulering og amygdala-kortikolimbisk nettverk hviletilstand funksjonell tilkobling hos individer med BD.

Spesifikke mål:

De spesifikke målene med denne foreslåtte studien er å utforske effekten av amygdala tFUS på kortikolimbisk aktivering under en emosjonsreguleringsoppgave i BD, å undersøke effekten av amygdala tFUS på funksjonell tilkobling av kortikolimbisk hviletilstand i BD, og ​​å utforske forholdet mellom tFUS -assosierte endringer i amygdala-aktivitet og humørsymptomer.

Emnevalg:

Tjue deltakere med BD i alderen 18-64 år skal rekrutteres. Det mini-internasjonale nevropsykiatriske intervjuet (M.I.N.I.) vil bli brukt til å bekrefte en primær diagnose av BD av en autorisert psykolog.

Fagpåmelding:

Deltakerne vil bli rekruttert gjennom e-postkunngjøringer på MGH, internettsiden på Harvard, og flygeblader lagt ut på Massachusetts General Hospital og i samfunnet (f.eks. samfunnssentre, offentlige biblioteker, kaffebarer, restauranter og vaskerier). En telefonscreening vil bli utført for å bekrefte sannsynligheten for at forsøkspersoner vil oppfylle inkluderings- og eksklusjonskriterier før de forplikter seg tid for videre evaluering av kvalifisering.

Informert samtykke vil bli innhentet før utførelse av eventuelle protokollprosedyrer. Det informerte samtykket vil bli brukt til å forklare på en enkel måte risikoene og fordelene ved studiedeltakelse. Studiens natur vil bli fullstendig forklart av PI, medetterforskere eller spesialtrent studiepersonell. Forsøkspersonen vil bli oppfordret til å stille spørsmål knyttet til deres deltakelse i studien og kan ta så mye tid som de føler nødvendig for å vurdere hans/hennes deltakelse samt rådføre seg med familiemedlemmer eller deres leger. Det er frivillig å delta i denne studien, og forsøkspersonene kan trekke seg når som helst. De IRB-godkjente informerte samtykkedokumentene vil bli signert og datert av subjektet og personen som innhenter samtykke.

Studieprosedyrer:

Etter å ha gitt studieinformasjon og innhentet IRB-godkjent informert samtykke, vil deltakerne gjennomføre opptil syv studiebesøk på syv forskjellige dager.

Besøk 0 (opptil 1,5 time) Vi vil gå gjennom alle deler av samtykkeskjemaet og svare på eventuelle spørsmål. M.I.N.I. vil bli administrert for å avgjøre om deltakeren har en primær diagnose av bipolar lidelse. Beck Depression Inventory (BDI) og Young Mania Rating Scale (YMRS) vil også bli administrert for å bekrefte at deltakerne for øyeblikket opplever symptomer (BDI ≥ 14 og YMRS ≤ 12). Clinical Global Impression Severity Scale (CGI) vil også bli samlet inn for å måle alvorlighetsgraden av symptomene. Deltakere vil bli ekskludert fra videre studieprosedyrer hvis de ikke oppfyller kriteriene ovenfor.

Besøk 1 (opptil 2,5 timer) Deltakerne vil fullføre kliniske vurderinger inkludert YMRS, BDI, CGI og SAFTEE. Deltakerne gjennomfører øvingsøkter med MSIT-dataoppgaven. Deltakerne gjennomgår også en MR-skanning der vi vil samle inn funksjonelle skanninger inkludert BOLD hviletilstand, BOLD oppgavebasert og ASL-skanning. Deltakerne gjennomgår også tFUS-sonikering i skanneren. Psykofysiologiske mål vil også bli registrert under MR-undersøkelsen.

Besøk 2 og 3 (opptil 1,5 timer hver; fordelt 4-7 dager etter forrige besøk) Deltakerne vil fullføre SAFTEE og vil gjennomgå tFUS sonikering utenfor skanneren. Psykofysiologiske mål vil også bli registrert under sonikering.

Besøk 4 (opptil 2,5 timer; fordelt 4-7 dager etter forrige besøk) Deltakerne vil fullføre kliniske vurderinger inkludert YMRS, BDI, CGI og SAFETEE. Deltakerne gjennomfører øvingsøkter med MSIT-dataoppgaven. Deltakerne gjennomgår også en MR-skanning der vi vil samle inn funksjonelle skanninger inkludert BOLD hviletilstand, BOLD oppgavebasert og ASL-skanning. Deltakerne gjennomgår også tFUS-sonikering i skanneren.

Besøk 5 og 6 (opptil 1 time; fordelt 1 uke og 1 måned etter besøk 4) Deltakerne vil fylle ut de samme spørreskjemaene fra besøk 1.

Kliniske vurderinger:

Under hvert studiebesøk vil vi administrere mål på alvorlighetsgraden av BD-symptomer (Young Mania Rating Scale) og svekkelse (Clinical Global Impressions Severity Scale). Deltakerne vil også fylle ut et selvrapporterende spørreskjema over alvorlighetsgraden av depressive symptomer (Beck Depression Inventory).

Multi-Source Interference Task:

Deltakerne vil fullføre en affektiv variant av Multi-Source Interference Task (MSIT) hvor de vil utføre den kognitive interferensoppgaven mens de ser på emosjonsfremkallende bilder. Vi har brukt denne oppgaven til å undersøke kortikolimbisk nettverksaktivering i BD. Under hver prøveversjon vil et tresifret tall (med tallene 0, 1, 2, 3) vises på skjermen. Hver prøve vil inneholde to identiske distraktornummer og et distinkt målnummer. Deltakerne vil identifisere nummeret som er annerledes ved å trykke på en knapp. Under forsøk uten forstyrrelser er posisjonen til det forskjellige tallet kongruent med posisjonen på knappeboksen (f.eks. 100, 020, 003), og er inkongruent med posisjonen på knappeboksen (f.eks. 221, 232, 331) under interferensforsøkene. Disse tallene vil bli lagt over positive, negative og nøytrale bilder fra International Affective Picture System. Deltakerne vil fullføre denne oppgaven i MR-skanneren før og etter den første og siste tFUS-økten.

tFUS: Deltakerne vil bli utstyrt med BX Pulsar 1002 (BrainSonix Corp). Vi vil bruke Brainsight nevronavigasjon og fiducial markører festet til transduseren for å bestemme riktig posisjonering av transduseren. tFUS-parametrene er de samme parametrene som vi har brukt i våre tidligere og pågående tFUS-studier av amygdala (grunnfrekvens = 650 kHz, pulsrepetisjonsfrekvens = 10 Hz, pulsbredde = 0,5 ms, driftssyklus = 5 %, redusert ISPPA = 14,4 mW/cm2, redusert ISPTA= 720 mW/cm2). Sonikeringen vil bli levert i en 30-sekunders på, 30-sekunders av blokkdesign, for 10 minutter med sonikering under hver økt. Alle deltakere vil motta 4 økter med tFUS i løpet av 4 uker (1 per uke), som er den samme tidsplanen som for tiden brukes for en pågående amygdala tFUS-studie for generalisert angstlidelse (2019P000562).

MR-skanninger:

For første og siste tFUS-sesjon skal deltakerne skannes ved Martinos Center for Biomedical Engineering med en Siemens 3T Prisma MR-skanner. Et høyoppløselig strukturelt bilde vil bli anskaffet for samregistrering av funksjonsbildene. Vi vil samle inn blodoksygennivåavhengige (FET) funksjonelle magnetiske resonansbilder (fMRI) under oppgaven (beskrevet ovenfor) og under hviletilstand før og etter tFUS.

Psykofysiologi:

Opptakselektroder vil festes til håndflaten til personens venstre hånd for å måle galvanisk hudrespons (GSR). GSR vil bli målt gjennom engangselektroder (Biopac Systems, Inc., Goleta CA) designet for bruk både i og utenfor MR-miljøet. Inne i MR-skanneren vil blyskjoldet jordes gjennom et RF-filter ved et MR-rom for å kontrollere romkrysset. For innsiden og utsiden av skanneren vil GSR-signalet bli forsterket og tatt opp med en BIOPAC Systems hudledningsmodul koblet til en datamaskin som kjører AcqKnowledge-programvare (BIOPAC-systemer).

Biostatistisk analyse:

fMRI BOLD-oppgavedata vil bli forhåndsbehandlet og analysert ved hjelp av SPM12-programvare (Wellcome Department of Cognitive Neurology, London, Storbritannia). Bildene vil bli korrigert for snittopptakstid, justert til det første bildet av pre tFUS MR-skanningen som referanse, samregistrert til individets strukturelle bilder, segmentert i romlig normaliserte vevskart, stereotaktisk normalisert til det standardiserte rommet etablert av Montreal Nevrologisk institutt (MNI; http://www.bic.mni.mcgill.ca; ICBM NIH P-20-prosjekt), og glattet/viklet med et tredimensjonalt gaussisk filter på 6 mm full bredde ved halv maksimum. Forbehandlede bilder vil bli lagt inn i førstenivå innen-fagsanalyser. Omjusteringsparametere som representerer bevegelse i tre translasjons- og tre rotasjonsretninger (x, y, z, pitch, roll, yaw) vil bli inkludert som kovariater for å korrigere for bevegelse. For hver deltaker vil det bli laget kontrastbilder for forhold av interesse for pre og post tFUS. En tilfeldig effektmodell på 2. nivå vil utforske tFUS-assosierte endringer under negative og positive interferensforsøk sammenlignet med nøytrale ikke-interferensforsøk i amygdala og det generelle kortikolimbiske nettverket fra før til post tFUS.

BOLD hviletilstandsdata vil bli forhåndsbehandlet og analysert ved hjelp av CONN-verktøykasse med amygdala som frøregion. Bilder vil bli justert på nytt til et referansebilde, snitt-tid korrigert, samregistrert til standardisert plass, segmenterte, funksjonelle og strukturelle bilder ble normalisert og jevnet ut med en 8 mm full bredde, halvmaksimum Gaussisk kjerne. Bevegelse i seks forskjellige retninger (x, y, z, pitch, roll, yaw) og en ART-verktøykasse rammevis forskyvningssammensetning av bevegelse vil bli lagt inn som kovariater. Vi vil fullføre standard denoising der de forvirrende effektene av BOLD-signal knyttet til hvit substans, cerebrospinalvæske og bevegelse vil bli fjernet. Gjentatte tiltak ANOVAer vil bli utført for å undersøke om tFUS er assosiert med signifikante endringer i Fischer-Z transformerte funksjonelle tilkoblingsverdier mellom amygdala frøregionen og kortikolimbiske nettverksregioner.

Utforskende bivariate korrelasjoner vil vurdere om tFUS-assosierte endringer i amygdala og generell kortikolimbisk nettverksaktivitet var korrelert med endringer i klinisk skår og forbedring.