Matalan intensiteetin fokusoitu amygdala-ultraääni kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön

Kaksisuuntainen mielialahäiriö (BD) on mielialahäiriö, jolle on ominaista mania- ja/tai masennuksen jaksot. BD on kuudenneksi suurin vammaisuuden aiheuttaja maailmassa, ja siihen on liitetty merkittäviä 151 miljardin dollarin taloudellisia kustannuksia. Ensilinjan hoitoihin kuuluvat lääkkeet, kuten litium ja lamotrigiini, sekä kognitiivinen käyttäytymisterapia. Valitettavasti lähes puolet BD-potilaista ei noudata hoitoa usein sivuvaikutusten, kuten painonnousun, sedaation ja kognitiivisten heikkenemisen, vuoksi. Siksi BD-potilaiden uusien siedettävien hoitojen löytäminen olisi kannattavaa.

BD:tä sairastavilla henkilöillä on tunnehäiriöitä, jotka liittyvät kortikolimbisen verkoston puutteisiin. Tarkemmin sanottuna aivokuoren alueet, kuten esiotsakuori, eivät pysty säätelemään limbisiä alueita, kuten amygdalaa, BD:ssä. BD:n farmakologiset hoidot voivat vähentää amygdalaa ja lisätä etuosan cingulaattikuoren aktivaatiota emotionaalisten ärsykkeiden aikana ja lisätä amygdala-ventromediaalista prefrontaalista aivokuoren lepotilan toiminnallista yhteyttä, mikä korreloi kliinisen paranemisen kanssa. Kirjallisuus on myös johdonmukaisesti osoittanut, että amygdalatilavuudet vähenevät BD:ssä, mikä merkitsee negatiivista korrelaatiota amygdala tilavuuden ja emotionaalisten ärsykkeiden aikana tapahtuvan aktivoitumisen välillä.

Neuromodulaatio on osoittanut suurta lupausta psykiatriassa. Transkraniaalinen magneettistimulaatio (TMS) on FDA:n hyväksymä masennukseen ja pakko-oireiseen häiriöön. Deep brain stimulation (DBS) on myös FDA hyväksynyt hoitoresistenttien OCD: n. Näillä neuromodulaatiomenetelmillä on etuja ja haittoja; TMS on ei-invasiivinen, mutta rajoittuu aivokuoren aivoalueiden modulointiin (eli se ei voi saavuttaa aivokuoren alaisia ​​alueita). DBS voi stimuloida syvempiä aivojen alueita, mutta vaatii invasiivista neurokirurgiaa ja laitteen pitkäaikaista huoltoa. Uudempi neuromodulaatiomenetelmä on transkraniaalinen fokusoitu ultraääni (tFUS), joka mahdollistaa pääsyn syville aivoalueille noninvasiivisesti. Olemme saaneet päätökseen n = 30 terveen henkilön satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen, joka osoittaa, että amygdalaan kohdistuva tFUS voi vähentää amygdala- ja pelkoverkoston aktivaatiota uhkaa aiheuttavan tehtävän ja lepotilan toiminnallisen yhteyden aikana. Amygdala-aktivaation väheneminen korreloi vähentyneen itse ilmoittaman ahdistuksen kanssa.

Amygdalan roolin vuoksi BD:ssä ehdotamme alustavaa toteutettavuustutkimusta, jossa käytetään tFUS:ia amygdalaan kohdistamiseksi kortikolimbisen verkon aktivaation muuttamiseksi tunnesäätelyn aikana ja amygdala-kortikolimbisen verkon lepotilan toiminnallista yhteyttä BD-potilailla.

Erityiset tavoitteet:

Tämän ehdotetun tutkimuksen erityistavoitteena on tutkia amygdala tFUS:n vaikutuksia kortikolimbiseen aktivaatioon tunnesäätelytehtävän aikana BD:ssä, tutkia amygdala tFUS:n vaikutuksia kortikolimbiseen lepotilan toiminnalliseen yhteyteen BD:ssä ja tutkia tFUS:n välistä suhdetta. - liittyviä muutoksia amygdala-aktiivisuudessa ja mielialaoireissa.

Aiheen valinta:

Rekrytoidaan 20 osallistujaa, joilla on BD iältään 18-64 vuotta. Mini-International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.) -haastattelua käytetään vahvistamaan pätevän psykologin BD-diagnoosi.

Aiheen ilmoittautuminen:

Osallistujat rekrytoidaan MGH:n sähköposti-ilmoituksilla, Harvardin Internet-sivustolla ja Massachusettsin yleissairaalassa ja yhteisössä (esim. yhteisökeskuksissa, yleisissä kirjastoissa, kahviloissa, ravintoloissa ja pesulat) lähetetyillä lehtisillä. Puhelinseulonta suoritetaan sen todennäköisyyden varmistamiseksi, että koehenkilöt täyttävät osallistumis- ja poissulkemiskriteerit, ennen kuin he saavat aikaa kelpoisuuden lisäarviointiin.

Tietoinen suostumus hankitaan ennen protokollatoimenpiteiden suorittamista. Tietoista suostumusta käytetään selittämään yksinkertaisella tavalla tutkimukseen osallistumisen riskit ja hyödyt. Tutkimuksen luonteen selittää täysin PI, tutkijakumppanit tai erityisesti koulutettu tutkimushenkilöstö. Tutkittavaa rohkaistaan ​​esittämään kysymyksiä koskien osallistumistaan ​​tutkimukseen, ja hän voi viedä niin paljon aikaa kuin hän katsoo tarpeelliseksi pohtia osallistumistaan ​​sekä keskustella perheenjäsenten tai heidän lääkäreensä kanssa. Tähän tutkimukseen osallistuminen on vapaaehtoista ja koehenkilöt voivat peruuttaa sen milloin tahansa. Tutkittava ja suostumuksen saava henkilö allekirjoittavat ja päivättävät IRB:n hyväksymät tietoon perustuvat suostumusasiakirjat.

Opiskelumenettelyt:

Annettuaan tutkimustiedot ja saatuaan IRB:n hyväksymän tietoisen suostumuksen osallistujat suorittavat jopa seitsemän opintokäyntiä seitsemänä eri päivänä.

Vierailu 0 (enintään 1,5 tuntia) Käymme läpi kaikki suostumuslomakkeen kohdat ja vastaamme kysymyksiin. M.I.N.I. annetaan sen määrittämiseksi, onko osallistujalla ensisijainen kaksisuuntainen mielialahäiriö. Beck Depression Inventory (BDI) ja Young Mania Rating Scale (YMRS) -arviointia käytetään myös varmistamaan, että osallistujilla on tällä hetkellä oireita (BDI ≥ 14 ja YMRS ≤ 12). Clinical Global Impression Severity Scale (CGI) kerätään myös oireiden vakavuuden mittaamiseksi. Osallistujat suljetaan pois jatkotutkimuksista, jos he eivät täytä yllä kuvattuja kriteerejä.

Vierailu 1 (enintään 2,5 tuntia) Osallistujat suorittavat kliiniset arvioinnit, mukaan lukien YMRS, BDI, CGI ja SAFTEE. Osallistujat suorittavat MSIT-tietokonetehtävän harjoitukset. Osallistujille tehdään myös MRI-skannaus, jossa keräämme toiminnallisia skannauksia, mukaan lukien BOLD-lepotila-, BOLD-tehtäväpohjaiset ja ASL-skannaukset. Osallistujat käyvät läpi myös tFUS-sonication skannerissa. Psykofysiologiset mittaukset tallennetaan myös magneettikuvauksen aikana.

Vierailut 2 ja 3 (kukin enintään 1,5 tuntia; 4–7 päivän välein edellisen käynnin jälkeen) Osallistujat suorittavat SAFTEE:n ja he käyvät läpi tFUS-sonication skannerin ulkopuolella. Psykofysiologiset mittaukset tallennetaan myös sonikoinnin aikana.

Vierailu 4 (enintään 2,5 tuntia; 4-7 päivän välein edellisen käynnin jälkeen) Osallistujat suorittavat kliiniset arvioinnit, mukaan lukien YMRS, BDI, CGI ja SAFETEE. Osallistujat suorittavat MSIT-tietokonetehtävän harjoitukset. Osallistujille tehdään myös MRI-skannaus, jossa keräämme toiminnallisia skannauksia, mukaan lukien BOLD-lepotila-, BOLD-tehtäväpohjaiset ja ASL-skannaukset. Osallistujat käyvät läpi myös tFUS-sonication skannerissa.

Vierailut 5 ja 6 (enintään 1 tunti; 1 viikon ja 1 kuukauden välein käynnin 4 jälkeen) Osallistujat täyttävät samat kyselyt kuin vierailulla 1.

Kliiniset arviot:

Jokaisen opintokäynnin aikana mittaamme BD-oireiden vakavuutta (Young Mania Rating Scale) ja heikkenemistä (Clinical Global Impressions Severity Scale). Osallistujat täyttävät myös itseraportoivan kyselylomakkeen masennuksen oireiden vakavuudesta (Beck Depression Inventory).

Usean lähteen häiriötehtävä:

Osallistujat suorittavat affektiivisen muunnelman Multi-Source Interference Task (MSIT) -tehtävästä, jossa he suorittavat kognitiivisen häiriötehtävän katsellessaan tunteita herättäviä kuvia. Olemme käyttäneet tätä tehtävää tutkiaksemme kortikolimbisen verkon aktivaatiota BD:ssä. Jokaisen kokeilun aikana näytöllä näkyy kolminumeroinen luku (käyttäen numeroita 0, 1, 2, 3). Jokainen kokeilu sisältää kaksi identtistä distractor-numeroa ja erillisen kohdenumeron. Osallistujat tunnistavat eri numeron painikkeen painalluksella. Häiriöttömissä kokeissa eri numeron sijainti on yhteneväinen painikelaatikon sijainnin kanssa (esim. 100, 020, 003), ja se on ristiriidassa painikelaatikon sijainnin kanssa (esim. 221, 232, 331) häiriökokeiden aikana. Nämä numerot asetetaan positiivisten, negatiivisten ja neutraalien kuvien päälle Kansainvälisestä mielikuvajärjestelmästä. Osallistujat suorittavat tämän tehtävän MRI-skannerin avulla ennen ensimmäistä ja viimeistä tFUS-istuntoa ja sen jälkeen.

tFUS: Osallistujat varustetaan BX Pulsar 1002:lla (BrainSonix Corp). Käytämme Brainsight-neuronavigaatiota ja anturiin kiinnitettyjä vertailumerkkejä määrittääksemme anturin oikean asennon. tFUS-parametrit ovat samat parametrit, joita olemme käyttäneet aiemmissa ja meneillään olevissa amygdala tFUS-tutkimuksissamme (perustaajuus = 650 kHz, pulssin toistotaajuus = 10 Hz, pulssin leveys = 0,5 ms, käyttöjakso = 5%, vähentynyt ISPPA = 14,4 mW/cm2, vähennetty ISPTA = 720 mW/cm2). Sonikaatiot toimitetaan 30 sekuntia päällä, 30 sekuntia pois päältä -rakenteella, 10 minuutin sonikaatiolla jokaisen istunnon aikana. Kaikki osallistujat saavat 4 tFUS-istuntoa 4 viikon aikana (1 viikossa), mikä on sama aikataulu, jota käytetään tällä hetkellä meneillään olevassa yleistyneen ahdistuneisuushäiriön amygdala tFUS -tutkimuksessa (2019P000562).

MRI-skannaukset:

Ensimmäisellä ja viimeisellä tFUS-istunnolla osallistujat skannataan Martinos Center for Biomedical Engineering -keskuksessa Siemens 3T Prisma MRI-skannerilla. Toiminnallisten kuvien yhteisrekisteröintiä varten hankitaan korkearesoluutioinen rakennekuva. Keräämme veren happitasosta riippuvia (BOLD) toiminnallisia magneettiresonanssikuvia (fMRI) tehtävän aikana (kuvattu yllä) ja lepotilan aikana ennen ja jälkeen tFUS:n.

Psykofysiologia:

Tallennuselektrodit kiinnitetään kohteen vasemman käden kämmenelle galvaanisen ihovasteen (GSR) mittaamiseksi. GSR mitataan kertakäyttöisten elektrodien (Biopac Systems, Inc., Goleta CA) avulla, jotka on suunniteltu käytettäväksi sekä MRI-ympäristössä että sen ulkopuolella. MRI-skannerin sisällä lyijysuojus maadoitetaan RF-suodattimen läpi MRI-huoneessa valvontahuoneen risteykseen. Skannerin sisällä ja ulkopuolella GSR-signaalia vahvistetaan ja tallennetaan BIOPAC Systems -ihon johtavuusmoduulilla, joka on liitetty tietokoneeseen, jossa on AcqKnowledge-ohjelmisto (BIOPAC-järjestelmät).

Biostatistinen analyysi:

fMRI BOLD -tehtävätiedot esikäsitellään ja analysoidaan SPM12-ohjelmistolla (Wellcome Department of Cognitive Neurology, London, UK). Kuvat korjataan viipaleen hankinta-ajan mukaan, kohdistetaan uudelleen tFUS:n edeltävän MRI-skannauksen ensimmäiseen kuvaan referenssinä, rekisteröidään yhdessä yksilön rakennekuviin, segmentoidaan spatiaalisesti normalisoituihin kudoskarttoihin, stereotaktisesti normalisoidaan Montrealin luomaan standardoituun tilaan. Neurologinen instituutti (MNI; http://www.bic.mni.mcgill.ca; ICBM NIH P-20 -projekti), ja tasoitettiin/konvolvoitiin kolmiulotteisella Gauss-suodattimella, jonka täysleveys on 6 mm ja maksimi puolet. Esikäsitellyt kuvat sisällytetään ensimmäisen tason aiheen sisäisiin analyyseihin. Uudelleenkohdistusparametrit, jotka edustavat liikettä kolmessa translaatio- ja kolmessa pyörimissuunnassa (x, y, z, pitch, roll, yaw), sisällytetään kovariaatteina liikkeen korjaamiseksi. Jokaiselle osallistujalle luodaan kontrastikuvia ennen ja jälkeen tFUS:n kannalta kiinnostavia olosuhteita varten. Toisen tason satunnaisvaikutusten malli tutkii tFUS:iin liittyviä muutoksia negatiivisten ja positiivisten häiriökokeiden aikana verrattuna neutraaleihin ei-häiriötutkimuksiin amygdalassa ja yleisessä kortikolimbisessa verkostossa tFUS:n edeltämisestä sen jälkeiseen aikaan.

BOLD Lepotilatiedot esikäsitellään ja analysoidaan CONN-työkalupakin avulla, jossa amygdala on siemenalueena. Kuvat kohdistetaan uudelleen referenssikuvaksi, viipaleen aikakorjataan, yhteisrekisteröidään standardoituun tilaan, segmentoidut, toiminnalliset ja rakenteelliset kuvat normalisoidaan ja tasoitetaan 8 mm:n täysleveällä Gaussin ytimellä. Liikkeet kuuteen eri suuntaan (x, y, z, pitch, roll, yaw) ja ART-työkalupalkin kehyskohtaisen liikkeen yhdistelmä syötetään kovariaatteina. Viimeistelemme oletusäänenpoiston, jossa valkoiseen aineeseen, aivo-selkäydinnesteeseen ja liikkeeseen liittyvän BOLD-signaalin hämmentävät vaikutukset poistetaan. Toistettujen mittausten ANOVA:t suoritetaan sen selvittämiseksi, liittyykö tFUS merkittäviin muutoksiin Fischer-Z-muunnetuissa funktionaalisissa yhteyksissä amygdala-siemenalueen ja kortikolimbisen verkon alueiden välillä.

Tutkiva kaksimuuttujakorrelaatio arvioi, korreloivatko tFUS:iin liittyvät muutokset amygdalassa ja kortikolimbisen verkoston kokonaisaktiivisuudessa kliinisten tulosten ja paranemisen muutoksiin.