양극성 장애를 위한 편도체의 저강도 집속 초음파

양극성 장애(BD)는 조증 및/또는 우울증을 특징으로 하는 기분 장애입니다. BD는 세계에서 6번째로 큰 장애 원인이며 1,510억 달러에 달하는 상당한 재정적 비용과 관련되어 있습니다. 1차 치료법에는 리튬, 라모트리진과 같은 약물과 인지 행동 치료가 포함됩니다. 불행하게도, BD 환자 중 거의 절반이 체중 증가, 진정, 인지 장애 등의 부작용으로 인해 치료를 계속하지 않는 경우가 많습니다. 따라서 BD 환자에게 허용 가능한 새로운 치료법을 식별하는 것은 가치가 있을 것입니다.

BD를 앓고 있는 개인은 피질변연계 네트워크의 결함과 관련된 감정 조절 장애를 나타냅니다. 특히, 전두엽 피질과 같은 피질 뇌 영역은 BD에서 편도체와 같은 변연계 영역을 조절하지 못합니다. BD에 대한 약리학적 치료는 편도체를 감소시키고 정서적 자극 동안 전대상 피질 활성화를 증가시키며 편도체-복내측 ​​전두엽 피질 휴면 상태 기능적 연결성을 증가시킬 수 있으며 이는 임상적 개선과 관련이 있습니다. 문헌은 또한 편도체 부피가 정서적 자극 중 활성화와 편도체 부피 사이의 유의미한 음의 상관관계와 함께 BD에서 감소한다는 것을 일관되게 보여주었습니다.

신경조절은 정신의학에서 큰 가능성을 보여주었습니다. 경두개 자기 자극(TMS)은 우울증 및 강박 장애에 대해 FDA 승인을 받았습니다. 심부 뇌 자극(DBS)은 치료 저항성 OCD에 대해 FDA 승인을 받았습니다. 이러한 신경조절 방법에는 장점과 단점이 있습니다. TMS는 비침습적이지만 피질 뇌 영역을 조절하는 것으로 제한됩니다(즉, 피질 뇌 영역에 도달할 수 없습니다). DBS는 더 깊은 뇌 영역을 자극할 수 있지만 침습적인 신경외과 수술과 장치의 장기적인 유지 관리가 필요합니다. 새로운 신경조절 양식은 경두개집속초음파(tFUS)로, 비침습적으로 뇌 깊은 부위에 접근할 수 있습니다. 우리는 편도체를 표적으로 하는 tFUS가 위협 유발 작업 및 휴식 상태 기능 연결 중에 편도체를 감소시키고 네트워크 활성화를 두려워할 수 있음을 보여주는 n=30명의 건강한 개인에 대한 무작위 통제 연구를 완료했습니다. 편도체 활성화의 감소는 자가 보고된 불안의 감소와 상관관계가 있었습니다.

BD에서 편도체의 역할로 인해 우리는 tFUS를 사용하여 편도체를 대상으로 BD 환자의 감정 조절 및 편도-피질체 네트워크 휴식 상태 기능 연결 중 피질연계 네트워크 활성화를 변경하는 초기 타당성 연구를 제안합니다.

구체적인 목표:

이 제안된 연구의 구체적인 목적은 BD의 감정 조절 작업 중 피질변연계 활성화에 대한 편도체 tFUS의 효과를 탐색하고, BD의 피질연계 휴식 상태 기능 연결에 대한 편도체 tFUS의 효과를 조사하고, tFUS 사이의 관계를 탐색하는 것입니다. - 편도체 활동 및 기분 증상의 관련 변화.

취재:

18~64세의 BD 참가자 20명이 모집됩니다. Mini-International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.)는 면허가 있는 심리학자가 BD의 일차 진단을 확인하는 데 사용됩니다.

과목 등록:

참가자는 MGH의 이메일 공지, Harvard의 인터넷 웹사이트, 매사추세츠 종합병원과 지역사회(예: 커뮤니티 센터, 공공 도서관, 커피숍, 레스토랑, 세탁소)에 게시된 전단지를 통해 모집됩니다. 자격에 대한 추가 평가를 위한 시간을 정하기 전에 피험자가 포함 및 제외 기준을 충족할 가능성을 확인하기 위해 전화 심사가 수행됩니다.

프로토콜 절차를 수행하기 전에 사전 동의를 얻습니다. 사전 동의는 연구 참여의 위험과 이점을 간단한 용어로 설명하는 데 사용됩니다. 연구의 성격은 PI, 공동 연구자 또는 특별 교육을 받은 연구 직원이 충분히 설명합니다. 피험자는 연구 참여와 관련된 질문을 하도록 권장되며, 자신의 참여를 고려하고 가족이나 의사와 상담하는 데 필요하다고 생각하는 만큼 많은 시간을 할애할 수 있습니다. 본 연구에 대한 참여는 자발적이며 피험자는 언제든지 철회할 수 있습니다. IRB가 ​​승인한 사전 동의 문서에는 피험자와 동의를 얻은 사람이 서명하고 날짜를 기재합니다.

연구 절차:

연구 정보를 제공하고 IRB 승인 사전 동의를 얻은 후 참가자는 7일에 최대 7번의 연구 방문을 완료하게 됩니다.

방문 0(최대 1.5시간) 동의서의 모든 부분을 검토하고 질문에 답변해 드립니다. M.I.N.I. 참가자가 양극성 장애의 일차 진단을 받았는지 확인하기 위해 시행됩니다. Beck Depression Inventory(BDI) 및 Young Mania Rating Scale(YMRS)도 참가자가 현재 증상(BDI ≥ 14 및 YMRS ≤ 12)을 겪고 있는지 확인하기 위해 시행됩니다. 증상 심각도를 측정하기 위해 CGI(Clinical Global Impression Severity Scale)도 수집됩니다. 위에서 설명한 기준을 충족하지 못하는 참가자는 추가 연구 절차에서 제외됩니다.

1차 방문(최대 2.5시간) 참가자는 YMRS, BDI, CGI 및 SAFTEE를 포함한 임상 평가를 완료합니다. 참가자는 MSIT 컴퓨터 작업의 연습 세션을 완료합니다. 참가자들은 또한 굵게 휴식 상태, 굵게 작업 기반 및 ASL 스캔을 포함한 기능적 스캔을 수집하는 MRI 스캔을 받습니다. 참가자는 또한 스캐너에서 tFUS 초음파 처리를 받습니다. MRI 스캔 중에 정신 생리학적 측정도 기록됩니다.

방문 2 및 3(각각 최대 1.5시간, 이전 방문 후 4~7일 간격) 참가자는 SAFTEE를 완료하고 스캐너 외부에서 tFUS 초음파 처리를 받게 됩니다. 초음파 처리 중에 정신 생리학적 측정도 기록됩니다.

4차 방문(최대 2.5시간, 이전 방문 후 4~7일 간격) 참가자는 YMRS, BDI, CGI 및 SAFETEE를 포함한 임상 평가를 완료합니다. 참가자는 MSIT 컴퓨터 작업의 연습 세션을 완료합니다. 참가자들은 또한 굵게 휴식 상태, 굵게 작업 기반 및 ASL 스캔을 포함한 기능적 스캔을 수집하는 MRI 스캔을 받습니다. 참가자는 또한 스캐너에서 tFUS 초음파 처리를 받습니다.

5차 및 6차 방문(최대 1시간, 4차 방문 후 1주 및 1개월 간격) 참가자는 1차 방문과 동일한 설문지를 작성합니다.

임상 평가:

각 연구 방문 동안 우리는 BD 증상 심각도(Young Mania Rating Scale) 및 손상(Clinical Global Impressions Severity Scale)에 대한 측정을 관리할 것입니다. 참가자는 또한 우울증 증상 심각도에 대한 자가 보고 설문지(Beck Depression Inventory)를 작성하게 됩니다.

다중 소스 간섭 작업:

참가자는 감정을 불러일으키는 이미지를 보면서 인지 간섭 작업을 수행하는 다중 소스 간섭 작업(MSIT)의 정서적 변형을 완료하게 됩니다. 우리는 이 작업을 사용하여 BD의 대뇌변연계 네트워크 활성화를 조사했습니다. 각 시도 동안 세 자리 숫자(숫자 0, 1, 2, 3 사용)가 화면에 표시됩니다. 각 시험에는 두 개의 동일한 선택 요소 번호와 고유한 목표 번호가 포함됩니다. 참가자는 버튼을 눌러 다른 번호를 식별합니다. 비간섭 시험 중에는 다른 번호의 위치가 버튼 상자의 위치와 일치합니다(예: 100, 020, 003), 버튼 상자의 위치와 일치하지 않습니다(예: 221, 232, 331) 간섭 재판 중. 이 숫자는 국제정서영상체계(International Affective Picture System)의 긍정적, 부정적, 중립적 이미지에 중첩됩니다. 참가자는 첫 번째 및 마지막 tFUS 세션 전후에 MRI 스캐너에서 이 작업을 완료합니다.

tFUS: 참가자에게는 BX Pulsar 1002(BrainSonix Corp)가 장착됩니다. 우리는 변환기의 올바른 위치를 결정하기 위해 변환기에 부착된 Brainsight 신경 항법 및 기준 마커를 사용할 것입니다. tFUS 매개변수는 편도체에 대한 이전 및 진행 중인 tFUS 연구에서 사용했던 것과 동일한 매개변수입니다(기본 주파수 = 650kHz, 펄스 반복 주파수 = 10Hz, 펄스 폭 = 0.5ms, 듀티 사이클 = 5%, 감소된 ISPPA = 14.4mW/cm2, 감소된 ISPTA= 720mW/cm2). 초음파 처리는 각 세션 동안 10분간 초음파 처리하는 블록 설계로 30초 켜기, 30초 끄기 방식으로 전달됩니다. 모든 참가자는 4주 동안(주 1회) 4회의 tFUS 세션을 받게 됩니다. 이는 현재 진행 중인 범불안 장애에 대한 편도체 tFUS 연구(2019P000562)에 사용되는 것과 동일한 일정입니다.

MRI 스캔:

첫 번째이자 마지막 tFUS 세션의 경우 참가자는 Martinos 생명의학 공학 센터에서 Siemens 3T Prisma MRI 스캐너를 사용하여 스캔을 받게 됩니다. 기능적 이미지의 공동 등록을 위해 고해상도 구조 이미지가 획득됩니다. 우리는 작업(위에 설명됨) 동안과 tFUS 전후의 휴식 상태 동안 혈액 산소 수준 의존(bold) 기능적 자기 공명 영상(fMRI)을 수집할 것입니다.

정신생리학:

기록 전극은 피험자의 왼손 손바닥에 부착되어 피부 갈바닉 반응(GSR)을 측정합니다. GSR은 MRI 환경 내부와 외부 모두에서 사용하도록 설계된 일회용 전극(Biopac Systems, Inc., Goleta CA)을 통해 측정됩니다. MRI 스캐너 내부에서 납 차폐는 MRI실의 RF 필터를 통해 제어실 접합부까지 접지됩니다. 스캐너 내부 및 외부의 경우 GSR 신호는 AcqKnowledge 소프트웨어(BIOPAC 시스템)를 실행하는 컴퓨터에 연결된 BIOPAC 시스템 피부 전도 모듈을 사용하여 증폭되고 기록됩니다.

생물통계학적 분석:

fMRI 굵게 작업 데이터는 SPM12 소프트웨어(영국 런던의 Wellcome Department of Cognitive Neurology)를 사용하여 전처리 및 분석됩니다. 이미지는 슬라이스 획득 시간 수정되고, 참조로 사전 tFUS MRI 스캔의 첫 번째 이미지로 재정렬되고, 개인의 구조적 이미지에 공동 등록되고, 공간적으로 정규화된 조직 맵으로 분할되고, 몬트리올에서 확립한 표준화된 공간으로 정위적으로 정규화됩니다. 신경학 연구소(MNI; http://www.bic.mni.mcgill.ca; ICBM NIH P-20 프로젝트), 반치폭에서 6mm 전폭의 3차원 가우스 필터로 평활화/컨볼루션되었습니다. 전처리된 이미지는 1단계 피험자 내 분석에 입력됩니다. 세 가지 병진 방향과 세 가지 회전 방향(x, y, z, 피치, 롤, 요)의 움직임을 나타내는 재정렬 매개 변수는 움직임을 수정하기 위한 공변량으로 포함됩니다. 각 참가자에 대해 tFUS 전후에 대한 관심 조건에 대해 대비 이미지가 생성됩니다. 2단계 무작위 효과 모델은 tFUS 이전부터 이후까지 편도체 및 전체 코르티콜림빅 네트워크의 중립 비간섭 시험과 비교하여 음성 및 긍정적 간섭 시험 동안 tFUS 관련 변화를 탐색합니다.

대담한 휴식 상태 데이터는 편도체를 시드 영역으로 사용하여 CONN 도구 상자를 사용하여 전처리 및 분석됩니다. 이미지는 참조 이미지로 재정렬되고, 슬라이스 시간이 수정되고, 표준화된 공간에 공동 등록되고, 분할되고, 기능적 및 구조적 이미지가 정규화되고, 8mm 전폭 반최대 가우스 커널로 평활화됩니다. 6가지 서로 다른 방향(x, y, z, 피치, 롤, 요)의 움직임과 ART 도구 상자의 프레임 방향 모션 변위 합성이 공변량으로 입력됩니다. 백질, 뇌척수액 및 동작과 연결된 굵게 표시된 신호의 교란 효과가 제거되는 기본 노이즈 제거를 완료합니다. tFUS가 편도체 시드 영역과 코르티콜림빅 네트워크 영역 사이의 Fischer-Z 변환 기능 연결 값의 중요한 변화와 연관되어 있는지 조사하기 위해 반복 측정 ANOVA가 수행됩니다.

탐색적 이변량 상관관계는 편도체의 tFUS 관련 변화와 전반적인 피질연계 네트워크 활동이 임상 점수 및 개선의 변화와 상관관계가 있는지 여부를 평가할 것입니다.