Lav-intensitetsfokuseret ultralyd af amygdala for bipolar lidelse

Bipolar lidelse (BD) er en stemningslidelse karakteriseret ved episoder med mani og/eller depression. BD er den sjette hyppigste årsag til handicap i verden og har været forbundet med betydelige økonomiske omkostninger på 151 milliarder dollars. Førstelinjebehandlinger omfatter medicin som lithium og lamotrigin og kognitiv adfærdsterapi. Desværre følger næsten halvdelen af ​​personer med BD ikke ofte behandlingen på grund af bivirkninger som vægtøgning, sedation og kognitiv svækkelse. Derfor ville det være umagen værd at identificere nye tolerable behandlinger for BD-patienter.

Personer med BD viser følelsesmæssig dysregulering, som er forbundet med underskud i det kortikolimbiske netværk. Specifikt, kortikale hjerneregioner, såsom den præfrontale cortex, undlader at regulere limbiske regioner, såsom amygdala, i BD. Farmakologiske behandlinger for BD kan mindske amygdala og øge aktivering af anterior cingulate cortex under følelsesmæssige stimuli og øge amygdala-ventromedial præfrontal cortex hviletilstand funktionel forbindelse, hvilket er korreleret med klinisk forbedring. Litteratur har også konsekvent vist, at amygdala-volumen er reduceret i BD med en signifikant negativ sammenhæng mellem amygdala-volumen og aktivering under følelsesmæssige stimuli.

Neuromodulation har vist meget lovende i psykiatrien. Transkraniel magnetisk stimulation (TMS) er blevet godkendt af FDA til depression og tvangslidelser. Deep brain stimulation (DBS) er også blevet godkendt af FDA til behandlingsresistent OCD. Disse neuromodulationsmetoder har fordele og ulemper; TMS er ikke-invasiv, men er begrænset til modulerende kortikale hjerneregioner (dvs. den kan ikke nå subkortikale hjerneregioner). DBS kan stimulere dybere hjerneområder, men kræver invasiv neurokirurgi og langvarig vedligeholdelse af enheden. En nyere neuromodulationsmodalitet er transkraniel fokuseret ultralyd (tFUS), som ikke-invasivt giver adgang til dybe hjerneområder. Vi har afsluttet en randomiseret kontrolleret undersøgelse af n=30 raske individer, der viser, at tFUS rettet mod amygdala kan reducere amygdala og frygte netværksaktivering under en trusselsfremkaldende opgave og funktionel forbindelse i hviletilstand. Reduktionen i amygdala-aktivering var korreleret med nedsat selvrapporteret angst.

På grund af amygdalas rolle i BD, foreslår vi en indledende gennemførlighedsundersøgelse ved hjælp af tFUS til at målrette amygdalaen for at ændre kortikolimbisk netværksaktivering under følelsesregulering og amygdala-corticolimbisk netværks hviletilstand funktionel forbindelse hos personer med BD.

Specifikke mål:

De specifikke mål med denne foreslåede undersøgelse er at udforske virkningerne af amygdala tFUS på kortikolimbisk aktivering under en følelsesreguleringsopgave i BD, at undersøge virkningerne af amygdala tFUS på funktionel forbindelse med kortikolimbisk hviletilstand i BD og at undersøge forholdet mellem tFUS -associerede ændringer i amygdala-aktivitet og humørsymptomer.

Emnevalg:

Der rekrutteres 20 deltagere med BD i alderen 18-64 år. Det mini-internationale neuropsykiatriske interview (M.I.N.I.) vil blive brugt til at bekræfte en primær diagnose af BD af en autoriseret psykolog.

Fagtilmelding:

Deltagerne vil blive rekrutteret via e-mail-meddelelser på MGH, internet-websted på Harvard og flyers, der er lagt ud på Massachusetts General Hospital og i samfundet (f.eks. samfundscentre, offentlige biblioteker, kaffebarer, restauranter og vaskerier). En telefonscreening vil blive udført for at bekræfte sandsynligheden for, at forsøgspersoner vil opfylde inklusions- og eksklusionskriterier, inden de afgiver tid til yderligere evaluering af berettigelse.

Informeret samtykke vil blive indhentet inden udførelse af protokolprocedurer. Det informerede samtykke vil blive brugt til i enkle vendinger at forklare risici og fordele ved studiedeltagelse. Undersøgelsens art vil blive fuldt ud forklaret af PI, co-investigatorer eller specialuddannet undersøgelsespersonale. Forsøgspersonen vil blive opfordret til at stille spørgsmål vedrørende deres deltagelse i undersøgelsen og kan tage så lang tid, som de føler nødvendigt, at overveje hans/hendes deltagelse samt rådføre sig med familiemedlemmer eller deres læger. Deltagelse i denne undersøgelse er frivillig, og forsøgspersonerne kan til enhver tid trække sig. De IRB-godkendte informerede samtykkedokumenter vil blive underskrevet og dateret af subjektet og den person, der opnår samtykke.

Undersøgelsesprocedurer:

Efter at have givet undersøgelsesoplysninger og opnået IRB-godkendt informeret samtykke, vil deltagerne gennemføre op til syv studiebesøg på syv forskellige dage.

Besøg 0 (op til 1,5 time) Vi gennemgår alle dele af samtykkeerklæringen og besvarer eventuelle spørgsmål. M.I.N.I. vil blive administreret for at afgøre, om deltageren har en primær diagnose af bipolar lidelse. Beck Depression Inventory (BDI) og Young Mania Rating Scale (YMRS) vil også blive administreret for at bekræfte, at deltagerne i øjeblikket oplever symptomer (BDI ≥ 14 og YMRS ≤ 12). Clinical Global Impression Severity Scale (CGI) vil også blive indsamlet for at måle sværhedsgraden af ​​symptomer. Deltagere vil blive udelukket fra yderligere undersøgelsesprocedurer, hvis de ikke opfylder de ovenfor beskrevne kriterier.

Besøg 1 (op til 2,5 timer) Deltagerne vil gennemføre kliniske vurderinger, herunder YMRS, BDI, CGI og SAFTEE. Deltagerne gennemfører træningssessioner af MSIT-computeropgaven. Deltagerne gennemgår også en MR-scanning, hvor vi vil indsamle funktionelle scanninger, herunder BOLD hviletilstand, BOLD opgavebaserede og ASL-scanninger. Deltagerne gennemgår også tFUS-sonikering i scanneren. Psykofysiologiske mål vil også blive registreret under MR-scanningen.

Besøg 2 og 3 (op til 1,5 time hver; fordelt 4-7 dage efter det forrige besøg) Deltagerne vil gennemføre SAFTEE og vil gennemgå tFUS-sonikering uden for scanneren. Psykofysiologiske mål vil også blive registreret under sonikering.

Besøg 4 (op til 2,5 timer; fordelt 4-7 dage efter det forrige besøg) Deltagerne vil gennemføre kliniske vurderinger, herunder YMRS, BDI, CGI og SAFETEE. Deltagerne gennemfører træningssessioner af MSIT-computeropgaven. Deltagerne gennemgår også en MR-scanning, hvor vi vil indsamle funktionelle scanninger, herunder BOLD hviletilstand, BOLD opgavebaserede og ASL-scanninger. Deltagerne gennemgår også tFUS-sonikering i scanneren.

Besøg 5 og 6 (op til 1 time; fordelt 1 uge og 1 måned efter besøg 4) Deltagerne udfylder de samme spørgeskemaer fra besøg 1.

Kliniske vurderinger:

Under hvert studiebesøg vil vi administrere mål for sværhedsgraden af ​​BD-symptomer (Young Mania Rating Scale) og svækkelse (Clinical Global Impressions Severity Scale). Deltagerne vil også udfylde et selvrapporterende spørgeskema over sværhedsgraden af ​​depressive symptomer (Beck Depression Inventory).

Multikildeinterferensopgave:

Deltagerne vil fuldføre en affektiv variation af Multi-Source Interference Task (MSIT), hvor de vil udføre den kognitive interferens opgave, mens de ser følelsesfremkaldende billeder. Vi har brugt denne opgave til at undersøge kortikolimbisk netværksaktivering i BD. Under hver prøveperiode vil et trecifret nummer (ved hjælp af tallene 0, 1, 2, 3) blive vist på skærmen. Hvert forsøg vil indeholde to identiske distraktornumre og et særskilt målnummer. Deltagerne vil identificere det nummer, der er anderledes ved at trykke på en knap. Under forsøg med ikke-interferens er positionen af ​​det forskellige tal kongruent med positionen på knapboksen (f.eks. 100, 020, 003), og er inkongruent med positionen på knapboksen (f.eks. 221, 232, 331) under interferensforsøgene. Disse tal vil blive overlejret på positive, negative og neutrale billeder fra International Affective Picture System. Deltagerne vil udføre denne opgave i MR-scanneren før og efter den første og sidste tFUS-session.

tFUS: Deltagerne vil blive udstyret med BX Pulsar 1002 (BrainSonix Corp). Vi vil bruge Brainsight neuronavigation og fiducial markører knyttet til transduceren for at bestemme den korrekte positionering af transduceren. tFUS-parametrene er de samme parametre, som vi har brugt i vores tidligere og igangværende tFUS-undersøgelser af amygdalaen (grundlæggende frekvens = 650 kHz, pulsgentagelsesfrekvens = 10 Hz, pulsbredde = 0,5 ms, arbejdscyklus = 5 %, dereret ISPPA = 14,4 mW/cm2, dereret ISPTA = 720 mW/cm2). Sonikeringerne vil blive leveret i et 30-sekunders tændt, 30-sekunders off blokdesign, i 10 minutters sonikering under hver session. Alle deltagere vil modtage 4 sessioner med tFUS i løbet af 4 uger (1 pr. uge), hvilket er det samme skema, der i øjeblikket bruges til en igangværende amygdala tFUS for generaliseret angstlidelse (2019P000562).

MR-scanninger:

Til den første og sidste tFUS-session vil deltagerne blive scannet på Martinos Center for Biomedicinsk Teknik med en Siemens 3T Prisma MR-scanner. Et strukturelt billede i høj opløsning vil blive erhvervet til samregistrering af de funktionelle billeder. Vi vil indsamle blod-ilt niveau afhængige (BOLD) funktionelle magnetiske resonans billeder (fMRI) under opgaven (beskrevet ovenfor) og under hviletilstand før og efter tFUS.

Psykofysiologi:

Optageelektroder vil blive fastgjort til håndfladen af ​​motivets venstre hånd for at måle galvanisk hudrespons (GSR). GSR vil blive målt gennem engangselektroder (Biopac Systems, Inc., Goleta CA) designet til brug både i og uden for MR-miljøet. Inde i MR-scanneren vil blyafskærmningen være jordet gennem et RF-filter i et MR-rum til kontrolrumsforbindelse. For indeni og uden for scanneren vil GSR-signalet blive forstærket og optaget med et BIOPAC Systems hudledningsmodul forbundet til en computer, der kører AcqKnowledge-software (BIOPAC-systemer).

Biostatistisk analyse:

fMRI BOLD opgavedata vil blive forbehandlet og analyseret ved hjælp af SPM12-software (Wellcome Department of Cognitive Neurology, London, UK). Billeder vil blive korrigeret for skiveoptagelsestid, justeret til det første billede af pre tFUS MRI-scanningen som reference, co-registreret til individets strukturelle billeder, segmenteret i rumligt normaliserede vævskort, stereotaktisk normaliseret til det standardiserede rum etableret af Montreal Neurologisk Institut (MNI; http://www.bic.mni.mcgill.ca; ICBM NIH P-20-projekt), og udglattet/foldet med et tredimensionelt Gauss-filter på 6 mm fuld bredde ved halv maksimum. Forbehandlede billeder vil blive indgået i analyser på første niveau inden for emnet. Realignment-parametre, der repræsenterer bevægelse i tre translationelle og tre rotationsretninger (x, y, z, pitch, roll, yaw) vil blive inkluderet som kovariater for at korrigere for bevægelse. For hver deltager vil der blive oprettet kontrastbilleder til forhold af interesse for før og efter tFUS. En tilfældig effektmodel på 2. niveau vil udforske tFUS-associerede ændringer under negative og positive interferensforsøg sammenlignet med neutrale ikke-interferensforsøg i amygdala og det overordnede kortikolimbiske netværk fra før til post tFUS.

BOLD hviletilstandsdata vil blive forbehandlet og analyseret ved hjælp af CONN værktøjskasse med amygdala som frøregion. Billeder vil blive justeret til et referencebillede, snit-tid korrigeret, co-registreret til standardiseret rum, segmenterede, funktionelle og strukturelle billeder blev normaliseret og udjævnet med en 8 mm fuld bredde halvmaksimum Gauss-kerne. Bevægelse i seks forskellige retninger (x, y, z, pitch, roll, yaw) og en ART-værktøjskasse rammevis forskydning sammensat af bevægelse vil blive indtastet som kovariater. Vi vil fuldføre standard denoising, hvor de forvirrende virkninger af BOLD-signal knyttet til hvidt stof, cerebrospinalvæske og bevægelse vil blive fjernet. ANOVA'er med gentagne foranstaltninger vil blive udført for at undersøge, om tFUS er forbundet med signifikante ændringer i Fischer-Z transformerede funktionelle forbindelsesværdier mellem amygdala frøregionen og corticolimbiske netværksregioner.

Eksplorative bivariate korrelationer vil vurdere, om tFUS-associerede ændringer i amygdala og overordnet kortikolimbisk netværksaktivitet var korreleret med ændringer i kliniske score og forbedring.