Ultrasonido focalizado de baja intensidad de la amígdala para el trastorno bipolar

El trastorno bipolar (TB) es un trastorno del estado de ánimo caracterizado por episodios de manía y/o depresión. BD es la sexta causa principal de discapacidad en el mundo y se ha asociado con importantes costos financieros de 151 mil millones de dólares. Los tratamientos de primera línea incluyen medicamentos como litio y lamotrigina, y terapia cognitivo-conductual. Desafortunadamente, cerca de la mitad de las personas con TB no cumplen el tratamiento, a menudo debido a efectos secundarios como aumento de peso, sedación y deterioro cognitivo. Por lo tanto, valdría la pena identificar nuevos tratamientos tolerables para los pacientes con BD.

Los individuos con TB muestran desregulación emocional, que se asocia con déficits en la red corticolímbica. Específicamente, las regiones corticales del cerebro, como la corteza prefrontal, no logran regular las regiones límbicas, como la amígdala, en la BD. Los tratamientos farmacológicos para BD pueden disminuir la amígdala y aumentar la activación de la corteza cingulada anterior durante los estímulos emocionales, y aumentar la conectividad funcional en estado de reposo de la amígdala-corteza prefrontal ventromedial, que se correlaciona con la mejoría clínica. La literatura también ha demostrado consistentemente que los volúmenes de la amígdala se reducen en BD con una correlación negativa significativa entre el volumen de la amígdala y la activación durante los estímulos emocionales.

La neuromodulación se ha mostrado muy prometedora en psiquiatría. La estimulación magnética transcraneal (EMT) ha sido aprobada por la FDA para la depresión y el trastorno obsesivo-compulsivo. La estimulación cerebral profunda (DBS) también ha sido aprobada por la FDA para el TOC resistente al tratamiento. Estos métodos de neuromodulación tienen ventajas y desventajas; La TMS no es invasiva, pero se limita a modular las regiones corticales del cerebro (es decir, no puede alcanzar las regiones subcorticales del cerebro). La estimulación cerebral profunda puede estimular regiones cerebrales más profundas, pero requiere neurocirugía invasiva y un mantenimiento a largo plazo del dispositivo. Una modalidad de neuromodulación más nueva es la ecografía focalizada transcraneal (tFUS), que permite el acceso de forma no invasiva a regiones profundas del cerebro. Hemos completado un estudio controlado aleatorio de n = 30 individuos sanos que muestra que tFUS dirigido a la amígdala puede disminuir la activación de la amígdala y la red de miedo durante una tarea que induce una amenaza y una conectividad funcional en estado de reposo. La reducción de la activación de la amígdala se correlacionó con una disminución de la ansiedad autoinformada.

Debido al papel de la amígdala en BD, proponemos un estudio de viabilidad inicial utilizando tFUS para apuntar a la amígdala para cambiar la activación de la red corticolímbica durante la regulación de las emociones y la conectividad funcional en estado de reposo de la red amígdala-corticolímbica en individuos con BD.

Objetivos específicos:

El objetivo específico de este estudio propuesto es explorar los efectos de tFUS de la amígdala sobre la activación corticolímbica durante una tarea de regulación emocional en BD, investigar los efectos de tFUS de amígdala sobre la conectividad funcional corticolímbica en estado de reposo en BD y explorar la relación entre tFUS -Cambios asociados en la actividad de la amígdala y síntomas del estado de ánimo.

Selección de temas:

Se reclutarán veinte participantes con TB de entre 18 y 64 años. La Mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional (M.I.N.I.) se utilizará para confirmar un diagnóstico primario de TB realizado por un psicólogo autorizado.

Inscripción de Materias:

Los participantes serán reclutados a través de anuncios por correo electrónico en MGH, sitio web de Internet en Harvard y folletos publicados en el Hospital General de Massachusetts y en la comunidad (p. ej., centros comunitarios, bibliotecas públicas, cafeterías, restaurantes y lavanderías). Se realizará una evaluación telefónica para confirmar la probabilidad de que los sujetos cumplan con los criterios de inclusión y exclusión antes de dedicar tiempo a una evaluación adicional de elegibilidad.

Se obtendrá el consentimiento informado antes de la realización de cualquier procedimiento de protocolo. El consentimiento informado se utilizará para explicar en términos sencillos los riesgos y beneficios de la participación en el estudio. El investigador principal, los coinvestigadores o el personal del estudio especialmente capacitado explicarán en detalle la naturaleza del estudio. Se alentará al sujeto a hacer preguntas relacionadas con su participación en el estudio y podrá tomarse todo el tiempo que considere necesario para considerar su participación, así como consultar con sus familiares o sus médicos. La participación en este estudio es voluntaria y los sujetos pueden retirarse en cualquier momento. Los documentos de consentimiento informado aprobados por el IRB serán firmados y fechados por el sujeto y la persona que obtiene el consentimiento.

Procedimientos de estudio:

Después de proporcionar información del estudio y obtener el consentimiento informado aprobado por el IRB, los participantes completarán hasta siete visitas del estudio en siete días diferentes.

Visita 0 (hasta 1,5 horas) Revisaremos todas las partes del formulario de consentimiento y responderemos cualquier pregunta. El M.I.N.I. Se administrará para determinar si el participante tiene un diagnóstico primario de trastorno bipolar. También se administrarán el Inventario de depresión de Beck (BDI) y la Escala de calificación de manía joven (YMRS) para confirmar que los participantes actualmente experimentan síntomas (BDI ≥ 14 y YMRS ≤ 12). También se recopilará la Escala de gravedad de la impresión clínica global (CGI) para medir la gravedad de los síntomas. Los participantes serán excluidos de otros procedimientos del estudio si no cumplen con los criterios descritos anteriormente.

Visita 1 (hasta 2,5 horas) Los participantes completarán evaluaciones clínicas que incluyen YMRS, BDI, CGI y SAFTEE. Los participantes completan sesiones de práctica de la tarea informática MSIT. Los participantes también se someten a una resonancia magnética donde recopilaremos exploraciones funcionales que incluyen exploraciones BOLD en estado de reposo, BOLD basadas en tareas y ASL. Los participantes también se someten a sonicación tFUS en el escáner. Las medidas psicofisiológicas también se registrarán durante la resonancia magnética.

Visitas 2 y 3 (hasta 1,5 horas cada una; espaciadas de 4 a 7 días después de la visita anterior) Los participantes completarán el SAFTEE y se someterán a una sonicación tFUS fuera del escáner. También se registrarán medidas psicofisiológicas durante la sonicación.

Visita 4 (hasta 2,5 horas; espaciada de 4 a 7 días después de la visita anterior) Los participantes completarán evaluaciones clínicas que incluyen YMRS, BDI, CGI y SAFETEE. Los participantes completan sesiones de práctica de la tarea informática MSIT. Los participantes también se someten a una resonancia magnética donde recopilaremos exploraciones funcionales que incluyen exploraciones BOLD en estado de reposo, BOLD basadas en tareas y ASL. Los participantes también se someten a sonicación tFUS en el escáner.

Visitas 5 y 6 (hasta 1 hora; espaciadas 1 semana y 1 mes después de la visita 4) Los participantes completarán los mismos cuestionarios de la Visita 1.

Evaluaciones clínicas:

Durante cada visita del estudio, administraremos medidas de gravedad de los síntomas de TB (Escala de calificación de manía joven) y deterioro (Escala de gravedad de impresiones clínicas globales). Los participantes también completarán un cuestionario de autoinforme sobre la gravedad de los síntomas depresivos (Inventario de Depresión de Beck).

Tarea de interferencia de múltiples fuentes:

Los participantes completarán una variación afectiva de la Tarea de interferencia de fuentes múltiples (MSIT) donde realizarán la tarea de interferencia cognitiva mientras ven imágenes que evocan emociones. Hemos utilizado esta tarea para investigar la activación de la red corticolímbica en BD. Durante cada prueba, se presentará en la pantalla un número de tres dígitos (usando los números 0, 1, 2, 3). Cada prueba contendrá dos números de distractor idénticos y un número objetivo distinto. Los participantes identificarán el número diferente presionando un botón. Durante las pruebas de no interferencia, la posición del número diferente es congruente con la posición en el cuadro del botón (p. ej. 100, 020, 003), y es incongruente con la posición en el cuadro del botón (p. ej. 221, 232, 331) durante las pruebas de interferencia. Estos números se superpondrán a imágenes positivas, negativas y neutrales del Sistema Internacional de Imágenes Afectivas. Los participantes completarán esta tarea en el escáner de resonancia magnética antes y después de la primera y última sesiones de tFUS.

tFUS: Los participantes estarán equipados con el BX Pulsar 1002 (BrainSonix Corp). Usaremos neuronavegación Brainsight y marcadores fiduciales adjuntos al transductor para determinar la posición correcta del transductor. Los parámetros tFUS son los mismos parámetros que hemos estado usando en nuestros estudios tFUS anteriores y en curso de la amígdala (Frecuencia fundamental = 650 kHz, Frecuencia de repetición de pulso = 10 Hz, Ancho de pulso = 0,5 ms, Ciclo de trabajo = 5%, ISPPA reducido = 14,4 mW/cm2, ISPTA reducido = 720 mW/cm2). Las sonicaciones se entregarán en un diseño de bloque de 30 segundos encendido y 30 segundos fuera, durante 10 minutos de sonicación durante cada sesión. Todos los participantes recibirán 4 sesiones de tFUS en el transcurso de 4 semanas (1 por semana), que es el mismo programa que se utiliza actualmente para un estudio en curso de tFUS de la amígdala para el trastorno de ansiedad generalizada (2019P000562).

Exploraciones por resonancia magnética:

Para la primera y última sesión de tFUS, los participantes serán escaneados en el Centro Martinos de Ingeniería Biomédica con un escáner de resonancia magnética Siemens 3T Prisma. Se adquirirá una imagen estructural de alta resolución para el registro conjunto de las imágenes funcionales. Recopilaremos imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) dependientes del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) durante la tarea (descrita anteriormente) y durante el estado de reposo antes y después de tFUS.

Psicofisiología:

Se colocarán electrodos de registro en la palma de la mano izquierda del sujeto para medir la respuesta galvánica de la piel (GSR). La GSR se medirá a través de electrodos desechables (Biopac Systems, Inc., Goleta CA) diseñados para uso tanto dentro como fuera del entorno de resonancia magnética. Dentro del escáner de resonancia magnética, el blindaje de plomo se conectará a tierra a través de un filtro de RF en una sala de resonancia magnética para controlar la unión de la sala. Para el interior y el exterior del escáner, la señal GSR se amplificará y registrará con un módulo de conductancia de la piel de BIOPAC Systems conectado a una computadora que ejecuta el software AcqKnowledge (sistemas BIOPAC).

Análisis bioestadístico:

Los datos de la tarea fMRI BOLD se preprocesarán y analizarán utilizando el software SPM12 (Departamento de Neurología Cognitiva de Wellcome, Londres, Reino Unido). Las imágenes se corregirán en el tiempo de adquisición del corte, se realinearán con la primera imagen de la resonancia magnética previa a tFUS como referencia, se registrarán conjuntamente con las imágenes estructurales del individuo, se segmentarán en mapas de tejido espacialmente normalizados y se normalizarán estereotácticamente al espacio estandarizado establecido por Montreal Instituto Neurológico (MNI; http://www.bic.mni.mcgill.ca; Proyecto ICBM NIH P-20), y suavizado/convolucionado con un filtro gaussiano tridimensional de 6 mm de ancho completo a la mitad del máximo. Las imágenes preprocesadas se ingresarán en análisis intrasujetos de primer nivel. Los parámetros de realineación que representan el movimiento en tres direcciones de traslación y tres de rotación (x, y, z, cabeceo, balanceo, guiñada) se incluirán como covariables para corregir el movimiento. Para cada participante, se crearán imágenes de contraste para condiciones de interés para pre y post tFUS. Un modelo de efectos aleatorios de segundo nivel explorará los cambios asociados a tFUS durante pruebas de interferencia negativas y positivas en comparación con pruebas neutrales de no interferencia en la amígdala y la red corticolímbica general desde antes hasta después de tFUS.

Los datos BOLD en estado de reposo se preprocesarán y analizarán utilizando la caja de herramientas CONN con la amígdala como región semilla. Las imágenes se realinearán con una imagen de referencia, se corregirán en el tiempo de corte, se registrarán conjuntamente en un espacio estandarizado, las imágenes segmentadas, funcionales y estructurales se normalizarán y se suavizarán con un núcleo gaussiano medio máximo de ancho completo de 8 mm. Se ingresarán como covariables el movimiento en seis direcciones diferentes (x, y, z, cabeceo, balanceo, guiñada) y un compuesto de movimiento de desplazamiento en el marco de la caja de herramientas ART. Completaremos la eliminación de ruido predeterminada donde se eliminarán los efectos confusos de la señal BOLD relacionada con la materia blanca, el líquido cefalorraquídeo y el movimiento. Se realizarán ANOVA de medidas repetidas para investigar si tFUS está asociado con cambios significativos en los valores de conectividad funcional transformados de Fischer-Z entre la región de la semilla de la amígdala y las regiones de la red corticolímbica.

Las correlaciones bivariadas exploratorias evaluarán si los cambios asociados a tFUS en la amígdala y la actividad general de la red corticolímbica se correlacionaron con cambios en las puntuaciones clínicas y la mejora.