Ultrassom focalizado de baixa intensidade da amígdala para transtorno bipolar

O transtorno bipolar (TB) é um transtorno de humor caracterizado por episódios de mania e/ou depressão. O TB é a sexta principal causa de incapacidade no mundo e tem sido associado a custos financeiros significativos de US$ 151 bilhões. Os tratamentos de primeira linha incluem medicamentos como lítio e lamotrigina e terapia cognitivo-comportamental. Infelizmente, quase metade dos indivíduos com TB não adere ao tratamento frequentemente devido a efeitos colaterais como ganho de peso, sedação e comprometimento cognitivo. Portanto, valeria a pena identificar novos tratamentos toleráveis ​​para pacientes com TB.

Indivíduos com TB apresentam desregulação emocional, que está associada a déficits na rede corticolímbica. Especificamente, as regiões corticais do cérebro, como o córtex pré-frontal, não conseguem regular as regiões límbicas, como a amígdala, no TB. Os tratamentos farmacológicos para TB podem diminuir a amígdala e aumentar a ativação do córtex cingulado anterior durante estímulos emocionais, e aumentar a conectividade funcional do estado de repouso da amígdala-córtex pré-frontal ventromedial, que está correlacionada com a melhora clínica. A literatura também mostrou consistentemente que os volumes da amígdala são reduzidos no TB, com uma correlação negativa significativa entre o volume da amígdala e a ativação durante estímulos emocionais.

A neuromodulação mostrou-se muito promissora na psiquiatria. A estimulação magnética transcraniana (TMS) foi aprovada pela FDA para depressão e transtorno obsessivo-compulsivo. A estimulação cerebral profunda (DBS) também foi aprovada pela FDA para TOC resistente ao tratamento. Estes métodos de neuromodulação apresentam vantagens e desvantagens; A TMS não é invasiva, mas está limitada à modulação de regiões corticais do cérebro (ou seja, não pode atingir regiões subcorticais do cérebro). A DBS pode estimular regiões cerebrais mais profundas, mas requer neurocirurgia invasiva e manutenção do dispositivo a longo prazo. Uma modalidade de neuromodulação mais recente é o ultrassom focalizado transcraniano (tFUS), que permite de forma não invasiva o acesso a regiões cerebrais profundas. Concluímos um estudo randomizado controlado de n = 30 indivíduos saudáveis, mostrando que tFUS direcionado à amígdala pode diminuir a amígdala e temer a ativação da rede durante uma tarefa indutora de ameaça e conectividade funcional em estado de repouso. A redução na ativação da amígdala foi correlacionada com a diminuição da ansiedade autorreferida.

Devido ao papel da amígdala no TB, propomos um estudo de viabilidade inicial usando tFUS para direcionar a amígdala para alterar a ativação da rede corticolímbica durante a regulação emocional e a conectividade funcional do estado de repouso da rede amígdala-corticolímbica em indivíduos com TB.

Objetivos Específicos:

Os objetivos específicos deste estudo proposto são explorar os efeitos da tFUS da amígdala na ativação corticolímbica durante uma tarefa de regulação emocional no TB, investigar os efeitos da tFUS da amígdala na conectividade funcional do estado de repouso corticolímbico no TB e explorar a relação entre tFUS -alterações associadas na atividade da amígdala e sintomas de humor.

Seleção de Assunto:

Serão recrutados vinte participantes com TB com idade entre 18 e 64 anos. A Mini-Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional (MINI) será usada para confirmar um diagnóstico primário de TB por um psicólogo licenciado.

Inscrição na disciplina:

Os participantes serão recrutados por meio de anúncios por e-mail no MGH, site da Internet em Harvard e folhetos afixados no Hospital Geral de Massachusetts e na comunidade (por exemplo, centros comunitários, bibliotecas públicas, cafeterias, restaurantes e lavanderias). Uma triagem por telefone será realizada para confirmar a probabilidade de os sujeitos atenderem aos critérios de inclusão e exclusão antes de reservar tempo para avaliação adicional de elegibilidade.

O consentimento informado será obtido antes da execução de qualquer procedimento de protocolo. O consentimento informado será usado para explicar em termos simples os riscos e benefícios da participação no estudo. A natureza do estudo será totalmente explicada pelo PI, co-investigadores ou equipe de estudo especialmente treinada. O sujeito será incentivado a fazer perguntas relativas à sua participação no estudo e poderá levar o tempo que achar necessário para considerar sua participação, bem como consultar familiares ou seus médicos. A participação neste estudo é voluntária e os sujeitos podem desistir a qualquer momento. Os documentos de consentimento informado aprovados pelo IRB serão assinados e datados pelo sujeito e pela pessoa que obteve o consentimento.

Procedimentos de estudo:

Depois de fornecer as informações do estudo e obter o consentimento informado aprovado pelo IRB, os participantes irão completar até sete visitas de estudo em sete dias diferentes.

Visita 0 (até 1,5 horas) Analisaremos todas as partes do formulário de consentimento e responderemos a quaisquer perguntas. O M.I.N.I. será administrado para determinar se o participante tem um diagnóstico primário de transtorno bipolar. O Inventário de Depressão de Beck (BDI) e a Escala de Avaliação de Mania Jovem (YMRS) também serão administrados para confirmar que os participantes estão apresentando sintomas (BDI ≥ 14 e YMRS ≤ 12). A Escala Clínica Global de Gravidade de Impressão (CGI) também será coletada para medir a gravidade dos sintomas. Os participantes serão excluídos de procedimentos adicionais do estudo se não atenderem aos critérios descritos acima.

Visita 1 (até 2,5 horas) Os participantes realizarão avaliações clínicas, incluindo YMRS, BDI, CGI e SAFTEE. Os participantes completam sessões práticas da tarefa de computador MSIT. Os participantes também serão submetidos a uma ressonância magnética, onde coletaremos exames funcionais, incluindo estado de repouso BOLD, baseado em tarefas BOLD e exames ASL. Os participantes também são submetidos à sonicação tFUS no scanner. Medidas psicofisiológicas também serão registradas durante a ressonância magnética.

Visitas 2 e 3 (até 1,5 horas cada; espaçadas de 4 a 7 dias após a visita anterior) Os participantes preencherão o SAFTEE e serão submetidos à sonicação tFUS fora do scanner. Medidas psicofisiológicas também serão registradas durante a sonicação.

Visita 4 (até 2,5 horas; espaçadas de 4 a 7 dias após a visita anterior) Os participantes concluirão avaliações clínicas, incluindo YMRS, BDI, CGI e SAFETEE. Os participantes completam sessões práticas da tarefa de computador MSIT. Os participantes também serão submetidos a uma ressonância magnética, onde coletaremos exames funcionais, incluindo estado de repouso BOLD, baseado em tarefas BOLD e exames ASL. Os participantes também são submetidos à sonicação tFUS no scanner.

Visitas 5 e 6 (até 1 hora; espaçadas de 1 semana e 1 mês após a visita 4) Os participantes preencherão os mesmos questionários da Visita 1.

Avaliações clínicas:

Durante cada visita do estudo, administraremos medidas de gravidade dos sintomas de TB (Escala de Avaliação de Mania Jovem) e comprometimento (Escala de Gravidade de Impressões Clínicas Globais). Os participantes também preencherão um questionário de autorrelato sobre a gravidade dos sintomas depressivos (Inventário de Depressão de Beck).

Tarefa de interferência multifonte:

Os participantes irão completar uma variação afetiva da Tarefa de Interferência Multi-Fonte (MSIT), onde realizarão a tarefa de interferência cognitiva enquanto visualizam imagens que evocam emoções. Utilizamos esta tarefa para investigar a ativação da rede corticolímbica no TB. Durante cada tentativa, um número de três dígitos (usando os números 0, 1, 2, 3) será apresentado na tela. Cada tentativa conterá dois números distratores idênticos e um número alvo distinto. Os participantes identificarão o número diferente pressionando um botão. Durante testes sem interferência, a posição do número diferente é congruente com a posição na caixa do botão (por exemplo 100, 020, 003) e é incongruente com a posição na caixa do botão (por exemplo 221, 232, 331) durante os testes de interferência. Esses números serão sobrepostos a imagens positivas, negativas e neutras do International Affective Picture System. Os participantes irão completar esta tarefa no scanner de ressonância magnética antes e depois da primeira e última sessão tFUS.

tFUS: Os participantes receberão o BX Pulsar 1002 (BrainSonix Corp). Usaremos a neuronavegação Brainsight e marcadores fiduciais anexados ao transdutor para determinar o posicionamento correto do transdutor. Os parâmetros tFUS são os mesmos que temos usado em nossos estudos tFUS anteriores e em andamento da amígdala (Frequência Fundamental = 650 kHz, Frequência de Repetição de Pulso = 10 Hz, Largura de Pulso = 0,5 ms, Ciclo de Trabalho = 5%, ISPPA desclassificado = 14,4 mW/cm2, ISPTA reduzido = 720 mW/cm2). As sonicações serão entregues em um design de bloco de 30 segundos ligado e 30 segundos desligado, por 10 minutos de sonicação durante cada sessão. Todos os participantes receberão 4 sessões de tFUS ao longo de 4 semanas (1 por semana), que é o mesmo cronograma usado atualmente para um estudo contínuo de tFUS da amígdala para Transtorno de Ansiedade Generalizada (2019P000562).

Exames de ressonância magnética:

Para a primeira e última sessão tFUS, os participantes serão escaneados no Martinos Center for Biomedical Engineering com um scanner de ressonância magnética Siemens 3T Prisma. Uma imagem estrutural de alta resolução será adquirida para co-registro das imagens funcionais. Coletaremos imagens de ressonância magnética funcional (fMRI) dependentes do nível de oxigênio no sangue (BOLD) durante a tarefa (descrita acima) e durante o estado de repouso antes e depois do tFUS.

Psicofisiologia:

Eletrodos de gravação serão fixados na palma da mão esquerda do sujeito para medir a resposta galvânica da pele (GSR). O GSR será medido por meio de eletrodos descartáveis ​​(Biopac Systems, Inc., Goleta CA) projetados para uso dentro e fora do ambiente de ressonância magnética. Dentro do scanner de ressonância magnética, a blindagem de chumbo será aterrada através de um filtro de RF em uma sala de ressonância magnética para controlar a junção da sala. Para dentro e fora do scanner, o sinal GSR será amplificado e gravado com um módulo de condutância de pele da BIOPAC Systems conectado a um computador executando o software AcqKnowledge (sistemas BIOPAC).

Análise Bioestatística:

Os dados da tarefa fMRI BOLD serão pré-processados ​​​​e analisados ​​​​usando o software SPM12 (Wellcome Department of Cognitive Neurology, Londres, Reino Unido). As imagens serão corrigidas no tempo de aquisição do corte, realinhadas com a primeira imagem da ressonância magnética pré-tFUS como referência, co-registradas com as imagens estruturais do indivíduo, segmentadas em mapas de tecido espacialmente normalizados, normalizados estereotaticamente para o espaço padronizado estabelecido pelo Montreal Instituto Neurológico (MNI; http://www.bic.mni.mcgill.ca; Projeto ICBM NIH P-20) e suavizado/convolvido com um filtro gaussiano tridimensional de 6 mm de largura total na metade do máximo. As imagens pré-processadas serão inseridas em análises dentro do assunto de primeiro nível. Parâmetros de realinhamento que representam movimento em três direções de translação e três direções de rotação (x, y, z, inclinação, rotação, guinada) serão incluídos como covariáveis ​​para corrigir o movimento. Para cada participante, serão criadas imagens de contraste para condições de interesse para pré e pós tFUS. Um modelo de efeitos aleatórios de 2º nível explorará as mudanças associadas ao tFUS durante ensaios de interferência negativa e positiva em comparação com ensaios neutros de não interferência na amígdala e na rede corticolímbica geral do pré ao pós-tFUS.

Os dados do estado de repouso BOLD serão pré-processados ​​​​e analisados ​​​​usando a caixa de ferramentas CONN com a amígdala como região semente. As imagens serão realinhadas para uma imagem de referência, corrigidas no tempo de corte, co-registradas no espaço padronizado, imagens segmentadas, funcionais e estruturais foram normalizadas e suavizadas com um kernel gaussiano de 8 mm de largura total e metade do máximo. O movimento em seis direções diferentes (x, y, z, pitch, roll, yaw) e um composto de movimento de deslocamento framewise da caixa de ferramentas ART serão inseridos como covariáveis. Concluiremos a eliminação de ruído padrão onde os efeitos confusos do sinal BOLD ligado à substância branca, líquido cefalorraquidiano e movimento serão removidos. ANOVAs de medidas repetidas serão conduzidas para investigar se tFUS está associado a mudanças significativas nos valores de conectividade funcional transformados por Fischer-Z entre a região da semente da amígdala e as regiões da rede corticolímbica.

Correlações bivariadas exploratórias avaliarão se as alterações associadas ao tFUS na amígdala e a atividade geral da rede corticolímbica foram correlacionadas com mudanças nos escores clínicos e melhora.