Nízkointenzivní fokusovaný ultrazvuk amygdaly pro bipolární poruchu

Bipolární porucha (BD) je porucha nálady charakterizovaná epizodami mánie a/nebo deprese. BD je šestou hlavní příčinou invalidity na světě a je spojena s významnými finančními náklady ve výši 151 miliard dolarů. Léčba první linie zahrnuje léky jako lithium a lamotrigin a kognitivně behaviorální terapii. Bohužel téměř polovina jedinců s BD nedodržuje léčbu často kvůli vedlejším účinkům, jako je nárůst hmotnosti, sedace a kognitivní poruchy. Proto by stálo za to identifikovat nové tolerovatelné způsoby léčby pro pacienty s BD.

Jedinci s BD vykazují dysregulaci emocí, která je spojena s deficity v kortikolimbické síti. Konkrétně kortikální oblasti mozku, jako je prefrontální kortex, selhávají v regulaci limbických oblastí, jako je amygdala, v BD. Farmakologická léčba BD může snížit amygdalu a zvýšit aktivaci přední cingulární kůry během emočních podnětů a zvýšit funkční konektivitu amygdala-ventromediální prefrontální kůra v klidovém stavu, která koreluje s klinickým zlepšením. Literatura také konzistentně ukazuje, že objemy amygdaly jsou u BD sníženy s významnou negativní korelací mezi objemem amygdaly a aktivací během emočních podnětů.

Neuromodulace se ukázala jako velmi slibná v psychiatrii. Transkraniální magnetická stimulace (TMS) byla schválena FDA pro depresi a obsedantně-kompulzivní poruchu. Hluboká mozková stimulace (DBS) byla také schválena FDA pro léčbu OCD rezistentní na léčbu. Tyto neuromodulační metody mají výhody a nevýhody; TMS je neinvazivní, ale je omezen na modulaci kortikálních oblastí mozku (tj. nemůže dosáhnout subkortikálních oblastí mozku). DBS může stimulovat hlubší oblasti mozku, ale vyžaduje invazivní neurochirurgii a dlouhodobou údržbu zařízení. Novější neuromodulační modalitou je transkraniální fokusovaný ultrazvuk (tFUS), který neinvazivně umožňuje přístup do hlubokých oblastí mozku. Dokončili jsme randomizovanou kontrolovanou studii n=30 zdravých jedinců, která ukazuje, že tFUS zacílený na amygdalu může snížit aktivaci amygdaly a sítě strachu během úkolu vyvolávajícího hrozbu a funkční konektivitu v klidovém stavu. Snížení aktivace amygdaly korelovalo se sníženou úzkostí, kterou sám uvedl.

Vzhledem k úloze amygdaly v BD navrhujeme počáteční studii proveditelnosti pomocí tFUS k zacílení amygdaly ke změně aktivace kortikolimbické sítě během regulace emocí a funkční konektivity amygdala-kortikolimbická síť v klidovém stavu u jedinců s BD.

Konkrétní cíle:

Konkrétním cílem této navrhované studie je prozkoumat účinky amygdaly tFUS na kortikolimbickou aktivaci během úkolu regulace emocí u BD, prozkoumat účinky amygdalového tFUS na funkční konektivitu kortikolimbického klidového stavu u BD a prozkoumat vztah mezi tFUS - související změny aktivity amygdaly a symptomů nálady.

Výběr předmětu:

Bude přijato dvacet účastníků s BD ve věku 18-64 let. Mini-International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.) bude sloužit k potvrzení primární diagnózy BD licencovaným psychologem.

Přihláška předmětu:

Účastníci budou získáváni prostřednictvím e-mailových oznámení na MGH, internetových stránek na Harvardu a letáků vyvěšených v Massachusetts General Hospital a v komunitě (např. komunitní centra, veřejné knihovny, kavárny, restaurace a prádelny). Bude proveden telefonický screening, aby se potvrdila pravděpodobnost, že subjekty splní kritéria pro zařazení a vyloučení před tím, než se zaváže čas na další hodnocení způsobilosti.

Před provedením jakýchkoli protokolárních postupů bude získán informovaný souhlas. Informovaný souhlas bude použit k jednoduchému vysvětlení rizik a přínosů účasti ve studii. Povaha studie bude plně vysvětlena PI, spoluřešiteli nebo speciálně vyškoleným studijním personálem. Subjekt bude vyzván, aby kladl otázky týkající se jeho účasti ve studii a může trvat tolik času, kolik bude považovat za nutné, aby zvážil svou účast, stejně jako konzultace s rodinnými příslušníky nebo jejich lékaři. Účast v této studii je dobrovolná a subjekty mohou kdykoli odstoupit. Dokumenty informovaného souhlasu schválené IRB budou podepsány a opatřeny datem subjektem a osobou, která souhlas získává.

Studijní postupy:

Po poskytnutí informací o studii a získání informovaného souhlasu schváleného IRB účastníci absolvují až sedm studijních návštěv v sedmi různých dnech.

Návštěva 0 (až 1,5 hodiny) Projdeme všechny části formuláře souhlasu a zodpovíme případné dotazy. Systém M.I.N.I. bude podána ke zjištění, zda má účastník primární diagnózu bipolární poruchy. Beck Depression Inventory (BDI) a Young Mania Rating Scale (YMRS) budou také spravovány, aby se potvrdilo, že účastníci aktuálně pociťují symptomy (BDI ≥ 14 a YMRS ≤ 12). K měření závažnosti symptomů bude také shromážděna škála klinické globální závažnosti dojmu (CGI). Účastníci budou vyloučeni z dalších studijních postupů, pokud nesplní výše popsaná kritéria.

Návštěva 1 (až 2,5 hodiny) Účastníci dokončí klinická hodnocení včetně YMRS, BDI, CGI a SAFTEE. Účastníci absolvují cvičení počítačové úlohy MSIT. Účastníci také podstoupí skenování magnetickou rezonancí, kde budeme shromažďovat funkční skeny včetně klidového stavu BOLD, skenování založeného na BOLD úkolu a skenování ASL. Účastníci také podstoupí sonikaci tFUS ve skeneru. Během vyšetření magnetickou rezonancí budou rovněž zaznamenána psychofyziologická opatření.

Návštěvy 2 a 3 (až 1,5 hodiny každá; s odstupem 4–7 dnů po předchozí návštěvě) Účastníci dokončí SAFTEE a podstoupí sonikaci tFUS mimo skener. Během sonikace budou rovněž zaznamenána psychofyziologická opatření.

Návštěva 4 (až 2,5 hodiny; s odstupem 4–7 dní po předchozí návštěvě) Účastníci dokončí klinická hodnocení včetně YMRS, BDI, CGI a SAFETEE. Účastníci absolvují cvičení počítačové úlohy MSIT. Účastníci také podstoupí skenování magnetickou rezonancí, kde budeme shromažďovat funkční skeny včetně klidového stavu BOLD, skenování založeného na BOLD úkolu a skenování ASL. Účastníci také podstoupí sonikaci tFUS ve skeneru.

Návštěvy 5 a 6 (až 1 hodina; s časovým odstupem 1 týden a 1 měsíc po návštěvě 4) Účastníci vyplní stejné dotazníky z návštěvy 1.

Klinická hodnocení:

Během každé studijní návštěvy provedeme měření závažnosti příznaků BD (Young Mania Rating Scale) a poškození (Clinical Global Impressions Severity Scale). Účastníci také vyplní dotazník o závažnosti symptomů deprese (Beck Depression Inventory).

Úkol rušení z více zdrojů:

Účastníci dokončí afektivní variaci úlohy Multi-Source Interference Task (MSIT), kde budou provádět úlohu kognitivní interference a přitom si prohlížet obrazy vyvolávající emoce. Tento úkol jsme použili ke zkoumání aktivace kortikolimbické sítě u BD. Během každého pokusu se na obrazovce zobrazí třímístné číslo (s použitím čísel 0, 1, 2, 3). Každý pokus bude obsahovat dvě identická čísla distraktorů a odlišné cílové číslo. Účastníci identifikují číslo, které se liší stisknutím tlačítka. Během zkoušek bez rušení je poloha jiného čísla shodná s polohou na skříni tlačítka (např. 100, 020, 003) a není v souladu s pozicí na skříni tlačítka (např. 221, 232, 331) během interferenčních zkoušek. Tato čísla budou superponována na pozitivní, negativní a neutrální snímky z International Affective Picture System. Účastníci dokončí tento úkol na MRI skeneru před a po prvním a posledním sezení tFUS.

tFUS: Účastníci budou vybaveni BX Pulsar 1002 (BrainSonix Corp). K určení správného umístění převodníku použijeme neuronavigaci Brainsight a základní značky připojené k převodníku. Parametry tFUS jsou stejné parametry, které jsme používali v našich předchozích a probíhajících studiích tFUS amygdaly (základní frekvence = 650 kHz, frekvence opakování pulzu = 10 Hz, šířka pulzu = 0,5 ms, pracovní cyklus = 5 %, snížená ISPPA = 14,4 mW/cm2, snížená ISPTA = 720 mW/cm2). Sonikace budou dodány v blokovém provedení 30 sekund zapnuto, 30 sekund vypnuto, po dobu 10 minut sonikace během každé relace. Všichni účastníci dostanou 4 sezení tFUS v průběhu 4 týdnů (1 za týden), což je stejný plán, jaký se v současnosti používá pro probíhající studii tFUS amygdaly pro generalizovanou úzkostnou poruchu (2019P000562).

MRI skeny:

První a poslední tFUS sezení budou účastníci skenováni v Martinos Center for Biomedical Engineering skenerem Siemens 3T Prisma MRI. Pro společnou registraci funkčních snímků bude získán strukturální snímek s vysokým rozlišením. Během úlohy (popsané výše) a během klidového stavu před a po tFUS budeme shromažďovat snímky funkční magnetické rezonance závislé na hladině kyslíku v krvi (BOLD) (fMRI).

psychofyziologie:

Záznamové elektrody budou připevněny k dlani levé ruky subjektu pro měření galvanické kožní odezvy (GSR). GSR se bude měřit pomocí jednorázových elektrod (Biopac Systems, Inc., Goleta CA) navržených pro použití uvnitř i vně prostředí MRI. Uvnitř MRI skeneru bude olověný štít uzemněn přes RF filtr v MRI místnosti na křižovatku velínu. Uvnitř a vně skeneru bude signál GSR zesílen a zaznamenán pomocí modulu pro vodivost pokožky BIOPAC Systems připojeného k počítači se softwarem AcqKnowledge (systémy BIOPAC).

Biostatistická analýza:

Data úlohy fMRI BOLD budou předzpracována a analyzována pomocí softwaru SPM12 (Wellcome Department of Cognitive Neurology, Londýn, Velká Británie). Snímky budou korigovány na čas akvizice, znovu zarovnány s prvním snímkem skenu MRI před tFUS jako reference, společně registrovány ke strukturálním snímkům jednotlivce, segmentovány do prostorově normalizovaných tkáňových map, stereotakticky normalizovaných do standardizovaného prostoru stanoveného Montrealem Neurologický institut (MNI; http://www.bic.mni.mcgill.ca; projekt ICBM NIH P-20) a vyhlazené/konvolvované pomocí trojrozměrného Gaussova filtru s plnou šířkou 6 mm v polovině maxima. Předběžně zpracované snímky budou vloženy do první úrovně v rámci předmětových analýz. Parametry nového vyrovnání představující pohyb ve třech translačních a třech rotačních směrech (x, y, z, sklon, naklánění, vybočení) budou zahrnuty jako kovariáty pro korekci pohybu. Pro každého účastníka budou vytvořeny kontrastní snímky pro podmínky zájmu před a po tFUS. Model 2. úrovně náhodných účinků bude zkoumat změny spojené s tFUS během negativních a pozitivních interferenčních zkoušek ve srovnání s neutrálními neinterferenčními zkouškami v amygdale a celkové kortikolimbické síti od před tFUS po post tFUS.

BOLD Data o klidovém stavu budou předzpracována a analyzována pomocí sady nástrojů CONN s amygdalou jako semennou oblastí. Snímky budou znovu zarovnány s referenčním snímkem, korigovány v čase řezu, společně registrovány do standardizovaného prostoru, segmentované, funkční a strukturální snímky byly normalizovány a vyhlazeny pomocí 8 mm plné šířky polovičního maximálního Gaussova jádra. Pohyb v šesti různých směrech (x, y, z, náklon, náklon, stáčení) a ART toolbox složený pohyb po snímku bude zadán jako kovariáty. Dokončíme výchozí odšumování, kde budou odstraněny matoucí účinky signálu BOLD spojeného s bílou hmotou, mozkomíšním mokem a pohybem. Budou provedeny ANOVA s opakovanými měřeními, aby se zjistilo, zda je tFUS spojen s významnými změnami v hodnotách funkční konektivity transformované Fischer-Z mezi oblastí semen amygdaly a oblastmi kortikolimbické sítě.

Průzkumné bivariační korelace posoudí, zda změny v amygdale spojené s tFUS a celková aktivita kortikolimbické sítě korelovaly se změnami klinického skóre a zlepšením.