Skoncentrowane ultradźwięki o niskiej intensywności ciała migdałowatego w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Choroba afektywna dwubiegunowa (ChAD) to zaburzenie nastroju charakteryzujące się epizodami manii i/lub depresji. ChAD jest szóstą najczęstszą przyczyną niepełnosprawności na świecie i wiąże się ze znacznymi kosztami finansowymi wynoszącymi 151 miliardów dolarów. Leczenie pierwszego rzutu obejmuje leki takie jak lit i lamotrygina oraz terapię poznawczo-behawioralną. Niestety, prawie połowa osób z ChAD nie stosuje się do leczenia, często ze względu na skutki uboczne, takie jak przyrost masy ciała, uspokojenie i zaburzenia funkcji poznawczych. Dlatego warto byłoby zidentyfikować nowe tolerowane metody leczenia pacjentów z ChAD.

Osoby z ChAD wykazują rozregulowanie emocji, co wiąże się z deficytami sieci kortykolimbicznej. W szczególności korowe obszary mózgu, takie jak kora przedczołowa, nie regulują w przypadku ChAD obszarów limbicznych, takich jak ciało migdałowate. Farmakologiczne leczenie ChAD może zmniejszyć aktywność ciała migdałowatego i zwiększyć aktywację przedniej części kory obręczy podczas bodźców emocjonalnych, a także zwiększyć łączność funkcjonalną ciała migdałowatego i brzuszno-przyśrodkowej kory przedczołowej w stanie spoczynku, co jest skorelowane z poprawą kliniczną. Literatura również konsekwentnie wskazuje, że w ChAD zmniejsza się objętość ciała migdałowatego, przy czym istnieje istotna ujemna korelacja pomiędzy objętością ciała migdałowatego a jego aktywacją podczas bodźców emocjonalnych.

Neuromodulacja okazała się bardzo obiecująca w psychiatrii. Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (TMS) została zatwierdzona przez FDA w leczeniu depresji i zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych. Głęboka stymulacja mózgu (DBS) została również zatwierdzona przez FDA w leczeniu OCD opornych na leczenie. Te metody neuromodulacji mają zalety i wady; TMS jest nieinwazyjny, ale ogranicza się do modulowania korowych obszarów mózgu (tj. nie może dotrzeć do podkorowych obszarów mózgu). DBS może stymulować głębsze obszary mózgu, ale wymaga inwazyjnej neurochirurgii i długotrwałej konserwacji urządzenia. Nowszą metodą neuromodulacji jest przezczaszkowa ultrasonografia skupiona (tFUS), która w nieinwazyjny sposób umożliwia dostęp do głębokich obszarów mózgu. Zakończyliśmy randomizowane, kontrolowane badanie na n=30 zdrowych osobach, które wykazało, że tFUS ukierunkowany na ciało migdałowate może zmniejszyć aktywację ciała migdałowatego i sieci strachu podczas zadania wywołującego zagrożenie oraz łączność funkcjonalną w stanie spoczynku. Zmniejszenie aktywacji ciała migdałowatego było skorelowane ze zmniejszeniem zgłaszanego przez siebie lęku.

Ze względu na rolę ciała migdałowatego w ChAD proponujemy wstępne studium wykonalności z wykorzystaniem tFUS w celu ukierunkowania ciała migdałowatego w celu zmiany aktywacji sieci kortykolimbicznej podczas regulacji emocji oraz funkcjonalnej łączności sieci ciało migdałowate-kortykolimbiczny w stanie spoczynku u osób z ChAD.

Cele szczegółowe:

Konkretnymi celami proponowanego badania jest zbadanie wpływu tFUS ciała migdałowatego na aktywację kortykolimbicznego podczas zadania regulacji emocji w ChAD, zbadanie wpływu tFUS ciała migdałowatego na funkcjonalną łączność kortykolimbicznego stanu spoczynku w ChAD oraz zbadanie związku pomiędzy tFUS -powiązane zmiany w aktywności ciała migdałowatego i objawy nastroju.

Wybór tematu:

Zrekrutowanych zostanie dwudziestu uczestników z ChAD w wieku 18-64 lata. Mini-Międzynarodowy Wywiad Neuropsychiatryczny (M.I.N.I.) zostanie wykorzystany w celu potwierdzenia pierwotnej diagnozy ChAD dokonanej przez licencjonowanego psychologa.

Rejestracja przedmiotu:

Uczestnicy będą rekrutowani za pośrednictwem ogłoszeń e-mailowych w MGH, strony internetowej na Harvardzie oraz ulotek rozwieszanych w szpitalu Massachusetts General Hospital i w społeczności (np. w domach kultury, bibliotekach publicznych, kawiarniach, restauracjach i pralniach). Przed wyznaczeniem czasu na dalszą ocenę kwalifikowalności zostanie przeprowadzona kontrola telefoniczna w celu potwierdzenia prawdopodobieństwa spełnienia przez uczestników kryteriów włączenia i wykluczenia.

Przed wykonaniem jakichkolwiek procedur protokołu uzyskana zostanie świadoma zgoda. Świadoma zgoda zostanie wykorzystana do prostego wyjaśnienia zagrożeń i korzyści wynikających z udziału w badaniu. Charakter badania zostanie w pełni wyjaśniony przez kierownika badania, współbadaczy lub specjalnie przeszkolony personel badawczy. Uczestnik będzie zachęcany do zadawania pytań dotyczących udziału w badaniu i może poświęcić tyle czasu, ile uzna za konieczne, na rozważenie swojego udziału, a także konsultację z członkami rodziny lub ich lekarzami. Udział w tym badaniu jest dobrowolny i badani mogą w każdej chwili się wycofać. Zatwierdzone przez IRB dokumenty świadomej zgody zostaną podpisane i opatrzone datą przez podmiot i osobę uzyskującą zgodę.

Procedury badawcze:

Po dostarczeniu informacji o badaniu i uzyskaniu świadomej zgody zatwierdzonej przez IRB uczestnicy odbędą maksymalnie siedem wizyt badawczych w siedmiu różnych dniach.

Wizyta 0 (do 1,5 godziny) Przejrzymy wszystkie części formularza zgody i odpowiemy na wszelkie pytania. M.I.N.I. zostanie podany w celu ustalenia, czy u uczestnika zdiagnozowano pierwotną chorobę afektywną dwubiegunową. Przeprowadzony zostanie również Inwentarz Depresji Becka (BDI) i Skala Oceny Manii Younga (YMRS), aby potwierdzić, że uczestnicy obecnie doświadczają objawów (BDI ≥ 14 i YMRS ≤ 12). W celu pomiaru nasilenia objawów zbierana będzie także globalna skala nasilenia wrażeń klinicznych (CGI). Uczestnicy, którzy nie spełnią powyższych kryteriów, zostaną wykluczeni z dalszych procedur badawczych.

Wizyta 1 (do 2,5 godziny) Uczestnicy przeprowadzą oceny kliniczne, w tym YMRS, BDI, CGI i SAFTEE. Uczestnicy realizują sesje ćwiczeniowe zadania komputerowego MSIT. Uczestnicy przechodzą również badanie MRI, podczas którego zbieramy skany czynnościowe, w tym skany stanu spoczynku BOLD, badania BOLD oparte na zadaniach i skany ASL. Uczestnicy poddawani są także sonikacji tFUS w skanerze. Podczas badania MRI zostaną również zarejestrowane parametry psychofizjologiczne.

Wizyty 2 i 3 (do 1,5 godziny każda; w odstępie 4-7 dni od poprzedniej wizyty) Uczestnicy wypełnią SAFTEE i zostaną poddani sonikacji tFUS poza skanerem. Podczas sonikacji rejestrowane będą również pomiary psychofizjologiczne.

Wizyta 4 (do 2,5 godziny; w odstępie 4-7 dni od poprzedniej wizyty) Uczestnicy przeprowadzą oceny kliniczne, w tym YMRS, BDI, CGI i SAFETEE. Uczestnicy realizują sesje ćwiczeniowe zadania komputerowego MSIT. Uczestnicy przechodzą również badanie MRI, podczas którego zbieramy skany czynnościowe, w tym skany stanu spoczynku BOLD, badania BOLD oparte na zadaniach i skany ASL. Uczestnicy poddawani są także sonikacji tFUS w skanerze.

Wizyty 5 i 6 (do 1 godziny; w odstępie 1 tygodnia i 1 miesiąca po wizycie 4) Uczestnicy wypełnią te same kwestionariusze, co podczas wizyty 1.

Oceny kliniczne:

Podczas każdej wizyty studyjnej będziemy przeprowadzać pomiary nasilenia objawów ChAD (skala oceny manii Younga) i upośledzenia (skala globalnej nasilenia wrażeń klinicznych). Uczestnicy wypełnią także kwestionariusz samooceny dotyczący nasilenia objawów depresji (Inwentarz Depresji Becka).

Zadanie dotyczące zakłóceń wieloźródłowych:

Uczestnicy wykonają afektywną odmianę zadania interferencji wieloźródłowej (MSIT), podczas której wykonają zadanie interferencji poznawczej podczas oglądania obrazów wywołujących emocje. Wykorzystaliśmy to zadanie do zbadania aktywacji sieci kortykolimbicznej w ChAD. Podczas każdej próby na ekranie prezentowana będzie trzycyfrowa liczba (wykorzystująca cyfry 0, 1, 2, 3). Każda próba będzie zawierać dwa identyczne numery dystraktorów i odrębny numer celu. Uczestnicy zidentyfikują inny numer za pomocą naciśnięcia przycisku. Podczas prób bez zakłóceń położenie innego numeru jest zgodne z pozycją na skrzynce z guzikami (np. 100, 020, 003) i jest niezgodna z położeniem na skrzynce z guzikami (np. 221, 232, 331) podczas prób interferencyjnych. Liczby te zostaną nałożone na pozytywne, negatywne i neutralne obrazy z Międzynarodowego Systemu Obrazów Afektywnych. Uczestnicy wykonają to zadanie w skanerze MRI przed i po pierwszej i ostatniej sesji tFUS.

tFUS: Uczestnicy zostaną wyposażeni w BX Pulsar 1002 (BrainSonix Corp). Wykorzystamy neuronawigację Brainsight i znaczniki odniesienia przymocowane do przetwornika, aby określić prawidłowe położenie przetwornika. Parametry tFUS to te same parametry, których używaliśmy w naszych poprzednich i bieżących badaniach tFUS ciała migdałowatego (częstotliwość podstawowa = 650 kHz, częstotliwość powtarzania impulsów = 10 Hz, szerokość impulsu = 0,5 ms, cykl pracy = 5%, obniżony ISPPA = 14,4 mW/cm2, obniżony ISPTA= 720 mW/cm2). Sonikacje będą dostarczane w układzie 30 sekund włączenia i 30 sekund wyłączenia, przez 10 minut sonikacji podczas każdej sesji. Wszyscy uczestnicy otrzymają 4 sesje tFUS w ciągu 4 tygodni (1 tygodniowo), czyli według tego samego harmonogramu, który jest obecnie stosowany w trwającym badaniu tFUS ciała migdałowatego w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (2019P000562).

Skany MRI:

Podczas pierwszej i ostatniej sesji tFUS uczestnicy zostaną przeskanowani w Centrum Inżynierii Biomedycznej Martinos za pomocą skanera MRI Siemens 3T Prisma. Uzyskany zostanie obraz strukturalny o wysokiej rozdzielczości w celu wspólnej rejestracji obrazów funkcjonalnych. Będziemy zbierać obrazy funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI) zależne od poziomu tlenu we krwi (BOLD) podczas wykonywania zadania (opisanego powyżej) oraz w stanie spoczynku przed i po tFUS.

Psychofizjologia:

Elektrody rejestrujące zostaną przymocowane do dłoni lewej ręki osoby badanej w celu pomiaru reakcji galwanicznej skóry (GSR). GSR będzie mierzony za pomocą jednorazowych elektrod (Biopac Systems, Inc., Goleta CA) przeznaczonych do użytku zarówno w środowisku MRI, jak i poza nim. Wewnątrz skanera MRI osłona ołowiana będzie uziemiona przez filtr RF w pomieszczeniu MRI do połączenia pomieszczenia kontrolnego. Wewnątrz i na zewnątrz skanera sygnał GSR będzie wzmacniany i rejestrowany za pomocą modułu przewodnictwa skórnego BIOPAC Systems podłączonego do komputera z zainstalowanym oprogramowaniem AcqKnowledge (systemy BIOPAC).

Analiza biostatystyczna:

Dane z zadania fMRI BOLD zostaną wstępnie przetworzone i przeanalizowane przy użyciu oprogramowania SPM12 (Wellcome Department of Cognitive Neurology, Londyn, Wielka Brytania). Obrazy zostaną skorygowane pod względem czasu akwizycji wycinków, ponownie wyrównane do pierwszego obrazu skanu MRI przed tFUS jako odniesienie, współrejestrowane z obrazami strukturalnymi danej osoby, podzielone na przestrzennie znormalizowane mapy tkanek, stereotaktycznie znormalizowane do znormalizowanej przestrzeni ustalonej przez Montreal Instytut Neurologii (MNI; http://www.bic.mni.mcgill.ca; projekt ICBM NIH P-20) i wygładzone/skręcone za pomocą trójwymiarowego filtra Gaussa o pełnej szerokości 6 mm w połowie maksimum. Wstępnie przetworzone obrazy zostaną uwzględnione w analizach wewnątrzobiektowych pierwszego poziomu. Parametry ponownego ustawienia reprezentujące ruch w trzech kierunkach translacyjnych i trzech kierunkach obrotowych (x, y, z, pochylenie, przechylenie, odchylenie) zostaną uwzględnione jako współzmienne w celu skorygowania ruchu. Dla każdego uczestnika zostaną utworzone obrazy kontrastowe dla warunków będących przedmiotem zainteresowania przed i po tFUS. Model efektów losowych drugiego poziomu będzie badał zmiany związane z tFUS podczas prób z negatywną i pozytywną interferencją w porównaniu z neutralnymi próbami bez zakłóceń w ciele migdałowatym i ogólnej sieci kortykolimbicznej od okresu przed tFUS do po tFUS.

Dane dotyczące stanu spoczynku BOLD zostaną wstępnie przetworzone i przeanalizowane przy użyciu zestawu narzędzi CONN z ciałem migdałowatym jako obszarem zalążkowym. Obrazy zostaną ponownie wyrównane do obrazu referencyjnego, skorygowane w czasie wycinka, współrejestrowane w znormalizowanej przestrzeni, obrazy segmentowe, funkcjonalne i strukturalne zostały znormalizowane i wygładzone za pomocą jądra Gaussa o pełnej szerokości i połowie maksymalnej szerokości 8 mm. Ruch w sześciu różnych kierunkach (x, y, z, pochylenie, przechylenie, odchylenie) i złożony ruch w ramce zestawu narzędzi ART zostaną wprowadzone jako współzmienne. Zakończymy domyślne odszumianie, w którym zostaną usunięte zakłócające efekty sygnału BOLD powiązane z istotą białą, płynem mózgowo-rdzeniowym i ruchem. Przeprowadzona zostanie analiza ANOVA z powtarzanymi pomiarami w celu zbadania, czy tFUS jest powiązany ze znaczącymi zmianami w wartościach łączności funkcjonalnej transformowanej Fischer-Z pomiędzy regionem nasion ciała migdałowatego a regionami sieci kortykolimbicznej.

Eksploracyjne korelacje dwuwymiarowe pozwolą ocenić, czy związane z tFUS zmiany w ciele migdałowatym i ogólnej aktywności sieci kortykolimbicznej były skorelowane ze zmianami w wynikach klinicznych i poprawą.