Lage intensiteit gerichte echografie van de Amygdala voor bipolaire stoornis

Bipolaire stoornis (BD) is een stemmingsstoornis die wordt gekenmerkt door episoden van manie en/of depressie. BD is de zesde belangrijkste oorzaak van invaliditeit in de wereld en gaat gepaard met aanzienlijke financiële kosten van 151 miljard dollar. Eerstelijnsbehandelingen omvatten medicijnen zoals lithium en lamotrigine, en cognitieve gedragstherapie. Helaas houdt bijna de helft van de mensen met BD zich niet aan de behandeling, vaak vanwege bijwerkingen zoals gewichtstoename, sedatie en cognitieve stoornissen. Daarom zou het identificeren van nieuwe, aanvaardbare behandelingen voor BD-patiënten de moeite waard zijn.

Individuen met BD vertonen ontregeling van emoties, wat gepaard gaat met tekorten in het corticolimbische netwerk. In het bijzonder slagen corticale hersengebieden, zoals de prefrontale cortex, er niet in om limbische gebieden, zoals de amygdala, te reguleren bij BD. Farmacologische behandelingen voor BD kunnen de amygdala verminderen en de activering van de anterieure cingulaire cortex verhogen tijdens emotionele stimuli, en de functionele connectiviteit in rusttoestand van de amygdala-ventromediale prefrontale cortex vergroten, wat gecorreleerd is met klinische verbetering. De literatuur heeft ook consequent aangetoond dat het volume van de amygdala bij BD afneemt, met een significante negatieve correlatie tussen het volume van de amygdala en activering tijdens emotionele stimuli.

Neuromodulatie is veelbelovend gebleken in de psychiatrie. Transcraniële magnetische stimulatie (TMS) is door de FDA goedgekeurd voor depressie en obsessief-compulsieve stoornis. Diepe hersenstimulatie (DBS) is ook door de FDA goedgekeurd voor behandelingsresistente OCD. Deze neuromodulatiemethoden hebben voor- en nadelen; TMS is niet-invasief, maar beperkt zich tot het moduleren van corticale hersengebieden (dat wil zeggen dat het geen subcorticale hersengebieden kan bereiken). DBS kan diepere hersengebieden stimuleren, maar vereist invasieve neurochirurgie en langdurig onderhoud van het apparaat. Een nieuwere neuromodulatiemodaliteit is transcraniële gerichte echografie (tFUS), die op niet-invasieve wijze toegang geeft tot diepe hersengebieden. We hebben een gerandomiseerde gecontroleerde studie van n=30 gezonde individuen afgerond, waaruit blijkt dat tFUS gericht op de amygdala de amygdala kan verminderen en netwerkactivatie kan vrezen tijdens een bedreiging-inducerende taak en functionele connectiviteit in de rusttoestand. De vermindering van de activering van de amygdala was gecorreleerd met verminderde zelfgerapporteerde angst.

Vanwege de rol van de amygdala bij BD stellen we een eerste haalbaarheidsstudie voor waarbij tFUS wordt gebruikt om de amygdala te richten op het veranderen van de corticolimbische netwerkactivatie tijdens emotieregulatie en de functionele connectiviteit in rusttoestand van het amygdala-corticolimbische netwerk bij personen met BD.

Specifieke doelstellingen:

De specifieke doelstellingen van deze voorgestelde studie zijn het onderzoeken van de effecten van amygdala tFUS op corticolimbische activatie tijdens een emotieregulatietaak bij BD, het onderzoeken van de effecten van amygdala tFUS op corticolimbische functionele connectiviteit in rusttoestand bij BD, en het onderzoeken van de relatie tussen tFUS -geassocieerde veranderingen in amygdala-activiteit en stemmingssymptomen.

Onderwerpselectie:

Twintig deelnemers met BD in de leeftijd van 18-64 jaar zullen worden gerekruteerd. Het Mini-International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.) zal worden gebruikt om een ​​primaire diagnose van BD door een erkend psycholoog te bevestigen.

Onderwerpinschrijving:

Deelnemers zullen worden gerekruteerd via e-mailaankondigingen bij MGH, de internetwebsite van Harvard en flyers die worden gepost in het Massachusetts General Hospital en in de gemeenschap (bijvoorbeeld gemeenschapscentra, openbare bibliotheken, coffeeshops, restaurants en wasserettes). Er zal een telefonische screening worden uitgevoerd om de waarschijnlijkheid te bevestigen dat proefpersonen aan de inclusie- en exclusiecriteria zullen voldoen voordat er tijd wordt vrijgemaakt voor verdere evaluatie van de geschiktheid.

Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen voorafgaand aan de uitvoering van eventuele protocolprocedures. De geïnformeerde toestemming zal worden gebruikt om in eenvoudige bewoordingen de risico's en voordelen van deelname aan het onderzoek uit te leggen. De aard van het onderzoek zal volledig worden uitgelegd door de PI, medeonderzoekers of speciaal opgeleid onderzoekspersoneel. De proefpersoon wordt aangemoedigd om vragen te stellen met betrekking tot zijn/haar deelname aan het onderzoek en kan zoveel tijd nemen als hij/zij nodig acht om zijn/haar deelname te overwegen en om familieleden of hun artsen te raadplegen. Deelname aan dit onderzoek is vrijwillig en de proefpersonen kunnen zich op elk moment terugtrekken. De door de IRB goedgekeurde documenten voor geïnformeerde toestemming worden ondertekend en gedateerd door de proefpersoon en de persoon die toestemming verkrijgt.

Studieprocedures:

Na het verstrekken van onderzoeksinformatie en het verkrijgen van door de IRB goedgekeurde geïnformeerde toestemming, zullen de deelnemers maximaal zeven studiebezoeken afleggen op zeven verschillende dagen.

Bezoek 0 (maximaal 1,5 uur) We nemen alle delen van het toestemmingsformulier door en beantwoorden eventuele vragen. De M.I.N.I. zal worden afgenomen om te bepalen of de deelnemer een primaire diagnose van een bipolaire stoornis heeft. De Beck Depression Inventory (BDI) en de Young Mania Rating Scale (YMRS) zullen ook worden afgenomen om te bevestigen dat deelnemers momenteel symptomen ervaren (BDI ≥ 14 en YMRS ≤ 12). De Clinical Global Impression Severity Scale (CGI) zal ook worden verzameld om de ernst van de symptomen te meten. Deelnemers worden uitgesloten van verdere onderzoeksprocedures als ze niet aan de hierboven beschreven criteria voldoen.

Bezoek 1 (maximaal 2,5 uur) Deelnemers voltooien klinische beoordelingen, waaronder de YMRS, BDI, CGI en SAFTEE. Deelnemers voltooien oefensessies van de MSIT-computertaak. Deelnemers ondergaan ook een MRI-scan waarbij we functionele scans verzamelen, waaronder BOLD-rusttoestand, BOLD-taakgebaseerde en ASL-scans. Deelnemers ondergaan ook tFUS-sonicatie in de scanner. Tijdens de MRI-scan worden ook psychofysiologische metingen geregistreerd.

Bezoeken 2 en 3 (elk maximaal 1,5 uur; 4-7 dagen na het vorige bezoek) Deelnemers voltooien de SAFTEE en ondergaan tFUS-sonicatie buiten de scanner. Tijdens de sonicatie worden ook psychofysiologische metingen geregistreerd.

Bezoek 4 (maximaal 2,5 uur; 4-7 dagen na het vorige bezoek) Deelnemers voltooien klinische beoordelingen, waaronder de YMRS, BDI, CGI en SAFETEE. Deelnemers voltooien oefensessies van de MSIT-computertaak. Deelnemers ondergaan ook een MRI-scan waarbij we functionele scans verzamelen, waaronder BOLD-rusttoestand, BOLD-taakgebaseerde en ASL-scans. Deelnemers ondergaan ook tFUS-sonicatie in de scanner.

Bezoeken 5 en 6 (tot 1 uur; verdeeld over 1 week en 1 maand na bezoek 4) Deelnemers vullen dezelfde vragenlijsten in als bij Bezoek 1.

Klinische beoordelingen:

Tijdens elk studiebezoek zullen we metingen uitvoeren van de ernst van de BD-symptomen (Young Mania Rating Scale) en de beperkingen (Clinical Global Impressions Severity Scale). Deelnemers zullen ook een zelfrapportagevragenlijst invullen over de ernst van de depressieve symptomen (Beck Depression Inventory).

Interferentietaak met meerdere bronnen:

Deelnemers voltooien een affectieve variant van de Multi-Source Interference Task (MSIT), waarbij ze de cognitieve interferentietaak uitvoeren terwijl ze emotieopwekkende beelden bekijken. We hebben deze taak gebruikt om corticolimbische netwerkactivatie bij BD te onderzoeken. Tijdens elke proef wordt een driecijferig nummer (met de cijfers 0, 1, 2, 3) op het scherm weergegeven. Elke poging bevat twee identieke afleidernummers en een duidelijk doelnummer. Deelnemers kunnen met een druk op de knop het afwijkende nummer identificeren. Tijdens niet-interferentieproeven is de positie van het verschillende nummer congruent met de positie op de knoppenkast (bijv. 100, 020, 003), en is incongruent met de positie op de knoppenkast (bijv. 221, 232, 331) tijdens de interferentieproeven. Deze cijfers worden over positieve, negatieve en neutrale beelden van het International Affective Picture System heen gelegd. Deelnemers voltooien deze taak in de MRI-scanner voor en na de eerste en laatste tFUS-sessie.

tFUS: Deelnemers worden uitgerust met de BX Pulsar 1002 (BrainSonix Corp). We zullen Brainsight-neuronavigatie en referentiemarkeringen gebruiken die aan de transducer zijn bevestigd om de juiste positionering van de transducer te bepalen. De tFUS-parameters zijn dezelfde parameters die we hebben gebruikt in onze eerdere en lopende tFUS-onderzoeken van de amygdala (fundamentele frequentie = 650 kHz, pulsherhalingsfrequentie = 10 Hz, pulsbreedte = 0,5 ms, inschakelduur = 5%, verminderde ISPPA = 14,4 mW/cm2, verminderde ISPTA= 720 mW/cm2). De ultrasoonapparaten worden geleverd in een ontwerp van 30 seconden aan, 30 seconden uit, voor 10 minuten ultrasoonapparaat tijdens elke sessie. Alle deelnemers krijgen 4 sessies tFUS in de loop van 4 weken (1 per week), wat hetzelfde schema is dat momenteel wordt gebruikt voor een lopende amygdala tFUS voor gegeneraliseerde angststoornis-studie (2019P000562).

MRI-scans:

Voor de eerste en laatste tFUS-sessie worden de deelnemers gescand in het Martinos Center for Biomedical Engineering met een Siemens 3T Prisma MRI-scanner. Er zal een structureel beeld met hoge resolutie worden verkregen voor co-registratie van de functionele beelden. We zullen bloed-zuurstofniveau-afhankelijke (BOLD) functionele magnetische resonantiebeelden (fMRI) verzamelen tijdens de taak (hierboven beschreven) en tijdens de rusttoestand voor en na tFUS.

Psychofysiologie:

Er worden opname-elektroden op de palm van de linkerhand van de proefpersoon bevestigd om de galvanische huidreactie (GSR) te meten. GSR zal worden gemeten via wegwerpelektroden (Biopac Systems, Inc., Goleta CA) die zijn ontworpen voor gebruik zowel binnen als buiten de MRI-omgeving. In de MRI-scanner wordt de loden afscherming geaard via een RF-filter in de kruising tussen de MRI-kamer en de controlekamer. Voor binnen en buiten de scanner wordt het GSR-signaal versterkt en opgenomen met een huidgeleidingsmodule van BIOPAC Systems, aangesloten op een computer waarop AcqKnowledge-software draait (BIOPAC-systemen).

Biostatistische analyse:

fMRI BOLD-taakgegevens zullen worden voorbewerkt en geanalyseerd met behulp van SPM12-software (Wellcome Department of Cognitive Neurology, Londen, VK). Beelden worden op basis van slice-acquisitie gecorrigeerd, opnieuw uitgelijnd met het eerste beeld van de pre-tFUS MRI-scan als referentie, mede geregistreerd op de structurele beelden van het individu, gesegmenteerd in ruimtelijk genormaliseerde weefselkaarten, stereotactisch genormaliseerd naar de gestandaardiseerde ruimte vastgesteld door de Montreal Neurologisch Instituut (MNI; http://www.bic.mni.mcgill.ca; ICBM NIH P-20 project), en afgevlakt/geconvolueerd met een driedimensionaal Gaussiaans filter van 6 mm over de volledige breedte op half maximum. Voorbewerkte beelden worden ingevoerd in analyses op het eerste niveau binnen het onderwerp. Heruitlijningsparameters die beweging in drie translatie- en drie rotatierichtingen (x, y, z, pitch, roll, yaw) vertegenwoordigen, zullen worden opgenomen als covariaten om beweging te corrigeren. Voor elke deelnemer worden contrastbeelden gemaakt voor interessante omstandigheden voor pre- en post-tFUS. Een model met willekeurige effecten op het tweede niveau zal tFUS-geassocieerde veranderingen onderzoeken tijdens negatieve en positieve interferentieproeven in vergelijking met neutrale niet-interferentieproeven in de amygdala en het algehele corticolimbische netwerk van pre tot post tFUS.

BOLD-gegevens over de rusttoestand zullen worden voorbewerkt en geanalyseerd met behulp van de CONN-toolbox met de amygdala als het startgebied. Beelden worden opnieuw uitgelijnd op een referentiebeeld, in slice-tijd gecorrigeerd, mede geregistreerd in de gestandaardiseerde ruimte, gesegmenteerde, functionele en structurele beelden worden genormaliseerd en afgevlakt met een half-maximale Gauss-kernel over de volledige breedte van 8 mm. Beweging in zes verschillende richtingen (x, y, z, pitch, roll, yaw) en een ART-toolbox framegewijze verplaatsingscomposiet van beweging zullen als covariaten worden ingevoerd. We voltooien de standaard denoising waarbij de verstorende effecten van het BOLD-signaal, gekoppeld aan witte stof, hersenvocht en beweging, worden verwijderd. ANOVA's met herhaalde metingen zullen worden uitgevoerd om te onderzoeken of tFUS geassocieerd is met significante veranderingen in Fischer-Z-getransformeerde functionele connectiviteitswaarden tussen de amygdala-zaadregio en corticolimbische netwerkregio's.

Verkennende bivariate correlaties zullen beoordelen of tFUS-geassocieerde veranderingen in de amygdala en de algehele corticolimbische netwerkactiviteit gecorreleerd waren met veranderingen in klinische scores en verbetering.