経口ニコチン製品の濫用責任と控訴

電子タバコ (EC) は、2014 年以来、若者が使用する主なフレーバー付き不燃性タバコ製品であり (Ali et al. 2022)、性的/性的マイノリティ (SGM) によって不釣り合いに使用されています (Buchting et al. 2017;Wheldon)他、2019））。 しかし、パターンは、1) 非タバコフレーバー EC に対する規制の増加、2) 嗜好性が向上した (例: フレーバーの改善) 新規の非薬用経口ニコチン製品 (ONP、例: パウチやガム) の出現により、変化する可能性があります。 (Lunell et al. 2022)。 予備データによると、電子タバコをやめるつもりのない若い成人の電子タバコユーザーの多くは、電子タバコが禁止されている場合に ONP をニコチン消費の二次的な手段として認識していることが示されています。 ECとONPの併用は毎日のニコチン摂取量を増やすことでニコチン依存を悪化させる可能性があるため、若年成人ECユーザーにおけるONPアピールと虐待責任の要因を特定し、若者における有害な併用を防止する規制を周知することが重要である。 ONP が口腔から実質的なニコチン吸収をもたらし (Lunell et al. 2022)、EC と同様に、そのフレーバーが心地よい感覚効果を引き出すことを考えると、ニコチン濃度とフレーバーは ONP の魅力と乱用リスクの 2 つの推定要因である (Goldenson et al. 2019; Leventhal et al. 2019)。アル。2020）。 特定の ONP フレーバーは、麻酔による冷却効果 (メントールを含むミントフレーバーの ONP) によってニコチンの口腔刺激効果を相殺する可能性があり、高用量のニコチンの耐性を可能にします。 ONP のアピールには ONP のタイプも重要である可能性があります。 初期の証拠（主に製品関心度調査データ）は、若年成人の EC ユーザーと青少年はパウチよりもニコチンガムに対する親和性が高い可能性があり、特定の脆弱な集団、特に SGM では ONP の使用に対する関心が高かったことを示唆しています。

研究者らは、若年成人専用ECにおけるガムおよびパウチONPの訴求および乱用（二重使用を含む）責任を、フレーバー（ミント対フルーツ）およびニコチン濃度（ガム2mg対6mg、パウチ2mg対6mg）の関数として決定する予定である。ユーザー (N = 320、21 ～ 25 歳)。 データは、参加者の居住地が「リモート研究室」となる仮想勉強会を通じて収集されます（全国規模の割り当てサンプリングが可能）。 オリエンテーションの後、参加者は 2 つの ONP タイプ (ガムまたはパウチ) およびニコチン濃度 (低濃度または高濃度) のいずれかにランダムに割り当てられ、4 つの研究グループが形成されます。 次に、ランダム化されたニコチンと ONP の組み合わせは次の方法でテストされます。(i) ミントおよびフルーツ風味の ONP の制御された自己投与を伴う 1 回の訪問アピール/感覚属性テスト。 (ii) 2 回の乱用責任評価 (1 つは果物、もう 1 つはミント)。それぞれの評価には、1 回の訪問で管理された ONP 自己投与セッションと、訪問後 1 週間のそれぞれの ONP の自然主義的な使用が含まれます。

プロジェクトの概要。 研究者らは、実験計画を利用して、若年成人の現在の EC ユーザーにおけるガムおよびパウチ ONP の深刻な魅力と乱用の可能性を判断します。 データは、全米からの参加者との 3 つのオンライン セッションを通じて収集されます。参加者自身の住居が「リモート ラボ」になります。オリエンテーションセッションの後、参加者は製品タイプ (ガムまたはパウチ) とニコチン濃度 (低 [2mg] または高 [6mg]) によって異なる 4 つのグループの 1 つにランダムに割り当てられ、プロトコル全体を通じてそのタイプとニコチンレベルを受けます。 実験セッション 1 (感覚アピールセッション) では、ONP タイプ/ニコチン状態の 2 種類のフルーツ (例: 柑橘類、ザクロ) と 2 種類のミント (例: スペアミント、ウィンターグリーン) フレーバーのバリエーションを自己投与した直後に、評価アピールと感覚特性を収集します。一人の訪問。 4 種類のフレーバーの順序は、参加者ごとにランダムに割り当てられる 24 通りの順序のうちの 1 つとなります。 最高評価のフルーツ バリアントと最高評価のミント バリアントが、その後の 2 つのセッションで選択されます。 実験セッション 2 および 3 (虐待責任セッション) では、18 時間の禁欲後に別のセッションで 1 つの ONP を 30 分間自己投与します (1 つのセッションではフルーツ ONP、別のセッションではミント ONP、順序は相殺されます)。 従属変数には、離脱/衝動の抑制、主観的効果、報酬価値の行動経済指標が含まれます。 さらに、各虐待責任セッション訪問後の 7 日間、参加者は同じ製品の自然な使用について報告します (前回の虐待責任セッションで投与された各製品 30 個が、広告を使用するために参加者に無料で提供されます)ライブラリ）。

メソッドの理論的根拠。 (全体的な設計理論的根拠) 2 部構成の上訴 + 濫用責任プロトコルの理論的根拠: EC の濫用責任と上訴を評価するために調査研究者が開発したパラダイムの統合に基づいて、2 部構成のプロトコルが使用されます。 提案されたデザインの最初の実験セッション (感覚的魅力セッション) は、さまざまなフレーバーの魅力を促進するユーザー エクスペリエンスの感覚的属性に関する情報を提供します。 1 回の訪問で複数の製品 (4 つ) がテストされ、魅力評価が使用中に即座に収集されることを考えると、フレーバー間の違いは感覚経験によって引き起こされ、ニコチンの神経薬理学的効果によって引き起こされる違いに起因するものではありません。 対照的に、虐待責任実験セッション (セッション 2 ～ 3) では、セッション内で単一のフレーバー付き製品をテストします。これにより、感覚効果と神経薬理学的効果の組み合わせにより、ONP の使用と評価に関するより豊富な情報源が提供されます。

混合要因計画の正当化。 完全に参加者内での設計は、製品状態間の相違を検出するための最大の能力を提供しますが、8 回の数時間にわたる乱用責任の研究セッションは負担が大きく単調すぎて、一貫した参加者の関与を維持できません。 混合要因計画では、参加者に過度の負担をかけることなく、研究変数の影響を推定するための十分な統計的検出力が可能になります。

7 日間の監視期間の正当性。 これらの新しい非医療用 ONP の監視が限定的であること（つまり、NYTS ではニコチン パウチのみが評価され、PATH または NSDUH では新しい ONP の測定は行われていない）を考慮し、若年成人がこれらの製品を EC と組み合わせてどのように使用するかをよりよく理解するために、研究者らは次のことを行っています。 ONP の使用と電子タバコの使用が制限されている状況での使用を評価する簡単な (約 2 分) の毎日の調査。 これにより、自然生態系における ONP と EC の二重使用の可能性に関する非常に必要なデータが提供され、ONP の種類、フレーバー、ニコチンの強さによって使用が異なるかどうかの評価が可能になります。 研究者らは、遠隔監視期間を利用して、若者の EC およびポリタバコ製品の使用行動の自然な使用パターンを調査することに精通しています。

製品の種類と特性の根拠。 フレーバーの正当化。 研究者らは、特定の香料成分 (メントール、バニリンなど) に焦点を当て、その成分の存在や濃度を操作してその影響を分離することを中心に研究を計画することもできたでしょう。 しかし、ONP では 120 を超える異なる風味成分が同定されており、その中には単一の特徴的な風味（ベリーなど）内の最大 25 の風味成分が組み合わさって感覚プロファイルを作り出しています。 したがって、特定の成分を分解することは、市場で販売されている ONP の特徴的なフレーバーを表すものではなく、FDA は歴史的に、特定の成分ではなく特徴的なフレーバーに従って規制してきました。 TCORS メソッド コアは、この問題に関するコンテキスト データを提供する風味成分分析を行います。 特徴的なフレーバーの中で、研究者らはフルーツとミントに焦点を当てています。なぜなら、これらはAYAやタバコに慣れていない人の間で好まれるECフレーバーカテゴリーであり(King et al. 2018)、調査データはこれらのフレーバーのONPへの関心が高いことを示唆しています(上記を参照)。 。

ニコチン濃度の正当化。 ONP 市場ではこれらの濃度が顕著であるため、研究者らは 2mg 対 6mg のニコチンを含めています。 ただし、現在はかなり高いニコチン濃度 (>20mg) の ONP が入手可能です。 多くの ONP ユーザーは、ONP 使用の感覚に慣れた後、ONP の用量を増やすと報告していますが、ほとんどの人は、最初はニコチンの刺激的な口腔効果を不快に感じています。 研究参加者はONP未経験者であるため、これら2つの用量（低範囲および中程度の範囲）から開始することが示されています。 研究者らは、ニコチンを含まない同等の製品を含めることも検討しました。 しかし、そのような市販製品が存在しない場合は、不完全に適合した代替品（菓子ガムなど）が必要となり、FDA-CTP はそのような製品を規制していないため、FDA の意思決定に直接関連する情報を提供するという主な目的を有効に推進することはできません。

ONP タイプの位置揃え。 研究者らはニコチンガムとパウチを選択したが、その理由は、現在両製品に対して広範な業界マーケティングが向けられているためである。 センターには追加のニコチン製品 (トローチを含む) のモニタリングが含まれており、それらが非常に人気があることが判明した場合、研究者はセンターの CEC/RRP メカニズムを通じて臨床検査評価を追加します。

資格 (包含/除外セクションを参照)

手順

一次審査。 広告にはリサーチ アシスタント (RA) の電話番号、QR コード、オンライン研究スクリーナーへの直接リンクが掲載されます。 資格のある可能性のある参加者には RA から連絡があり、電話による詳細なスクリーニングを実施して、自己申告の資格基準をすべて確認します。 資格のある参加者は、インフォームド・コンセントを提供するために、Zoom 上で実施されるオリエンテーション セッションが予定されています。

オリエンテーション（同意）セッション。 オリエンテーションの前に、ニコチンおよびニコチン代謝物の半定量的な総ニコチン当量（TNE）推定値（0～14レベル、>1）を提供するテストストリップを含む、最近のニコチン使用のベースライン尿検査を収集するための物品が参加者に郵送されます。資格のために必要です）。 オリエンテーションの開始時に、REDCap 調査を完了するために、カメラ、マイク、オーディオおよびインターネットが動作するコンピューター、ラップトップ、タブレット、または同様のデバイスの存在が確認されます。 年齢を確認し、デジタルによるインフォームドコンセントを取得した後、尿ニコチン検査が行われ、（陽性の場合）参加者に発送された研究製品が子供、動物、未成年者の手の届かない安全な場所に保管されることを保証することが参加者に求められます。研究目的でのみ使用されます。 次に、人口動態とタバコ製品の使用履歴の自己申告測定が完了します。 最後に、参加者は次回の実験訪問の予定を立てられ、18時間のニコチン禁欲が必要であることを思い出し、訪問ごとに尿によって確認されます。 ニコチンへの渇望と離脱の日々の変動をある程度コントロールし、禁欲要件の順守を促進するために、禁欲が必要な研究訪問を午前中（午前8時から午前11時まで）に完了するよう努力が払われます。 、起床時間近く。

ONP タイプとニコチンに対するランダム化。 参加者は、地域 (南部、西部、中西部、北東部) および SGM ステータスごとに階層化された 1 つの製品状態 (ガムまたはパウチ) と 1 つのニコチン レベル (高または低) にランダムに割り当てられ、それによって次の 3 回の訪問で使用される製品が決定されます。

控訴審の検討資料の提供。 研究者は、ONP製品を「ブラインド化」（つまり、ランダム化された製品が各製品を示す番号が記載されたラベル付きの袋に入れられる）、可燃性タバコがないことを生化学的に検証するための遠隔呼気一酸化炭素（eCO; Covita）装置を含むパッケージを参加者に郵送します。使用、尿ニコチンサンプルとテストストリップ、および妊娠検査（必要に応じて）、タンパーシールテープ付きの製品廃棄バッグ、清掃用品、および唾液サンプルを返送するための資材。 eCo デバイスは、参加者の携帯電話デバイス (Android と iOS の両方) に接続するリモート デバイスであり、喫煙状態のリモート生体認証を可能にします (カットオフ eCO 値については D.5.e を参照)。 調査員は、配送業者および宅配業者による製品輸送ガイドラインのすべての安全上の危険保護に従うことになります。 この研究にはタバコ製品の販売は含まれておらず、製品は研究用途のみに提供されているため、ビジネス目的でのタバコ製品の輸送に適用される FDA 規制は免除されます。 研究 RA は、配送中の荷物を追跡し、最新情報 (遅延、到着予定など) を参加者に電話/テキストで通知します。 以前の調査と同様に、すべてのサンプル製品には、「タバコ製品が含まれており、21 歳以上の方が受け取って使用することができます。」と明確にラベルが貼られます。 研究用のみであり、個人的使用はできません。」 研究資料を受け取ると、研究チームは 48 時間以内に参加者に連絡し、最初の実験セッションをスケジュールします。 さまざまな EC 製品を提供する研究者の事前調査 (N = 439 実験セッション) では、実験セッションの前に研究パッケージは開かれませんでした。

ONP アピールセッション。 ニコチン欠乏（TNE レベルが 1 レベルを超え、呼気 eCO が 4ppm を超える半定量的減少）を確認した後、参加者は、以前の研究と同様にランダムな順序で 4 つの異なる ONP（ミント 2 つ、フルーツ 2 つ）を用いたアピールテスト手順を実施されます（例: 、Leventhalら、2020）。 各 ONP 試験には、製品を口に入れる 5 分間の投与期間 (パッケージの指示に従い、[ガムのみ] を噛んで唇とガムの間に留めます)、その後 2 分間の評価期間 (レートアピールおよび感覚) が含まれます。属性; 以下の結果測定を参照)、その後 2 分間の水洗口を試行間間隔で行います。 すべての製品には文字のラベルが付けられ、製品の風味に関する識別情報は参加者に提供されません（つまり、参加者は盲目になります）。 最初の製品の投与前に、参加者には投与手順を示すビデオが表示されます。 この研究デザインは、ONP を使用して研究者によって試験的に実施され、400 を超えるリモート セッションで有害事象なく EC (20 を超える EC ソリューションが提供され、アピール/感覚特性が評価されました) を使用して実施され、成功しました。

虐待責任セッションの学習資料の提供。 各パッケージには、参加者の最高評価のフルーツまたはミント ONP (つまり、最高のアピール総合スコアを持つフレーバー バリエーション、以下を参照) が 31 個/パウチ含まれます。 新しい唾液ニコチン収集キット、尿カップおよび妊娠検査（必要に応じて）、およびその他の研究材料（タンパーシールテープ付きの製品廃棄袋、清掃用品、唾液サンプルの返送用材料など）。

実験セッション (研究訪問 2 ～ 3)。 参加者は、2 つの個別の製品乱用責任セッション (フルーツ 1 つ、ミント 1 つ、参加者間で相殺された注文) を完了します。 確認およびニコチン除去後（尿中 TNE および eCO による）。 次に、ONP 投与前の離脱とその衝動が評価されます。 その後、参加者は、Houtsmuller らの構造化プロトコルに従って、セッションの ONP を 30 分間使用します。 (2001) 治療用ニコチンについて。 ここでは、参加者は 30 分間ずっと ONP を口の中に入れておくように通知されます。 前回のセッションと同様に、咀嚼（ガムのみ）およびパーク手順に続き、ONP を口の中で最も快適な場所まで動かすように促されます。 次に（投与後の段階）、参加者は離脱を完了し、虐待責任に関連する特定の領域を評価するためのフォローアップ措置やその他のアンケートを促します（以下の説明を参照）。 自然主義的な 7 日間のモニタリング期間: 最後に、セッションの終了時に、参加者は、次の 7 日間でセッション ONP の提供されたピースを最小限または多く使用できるように指示されます (参加者に提供される最大 30 ピース)。 参加者は、頻度 (例: 1 日あたりの個数)/数量 (例: モニタリング期間中に使用された合計個数)/使用場所 (例: EC が利用できない場合の電子タバコのない場所) を評価する毎日の電子調査を通じて使用状況を報告します。 。 具体的な質問の 1 つは、「職場、屋内、またはその他の「禁煙/電子タバコのない」場所など、通常電子タバコを使用できない、または使用しない場所で ONP を何回使用しましたか?」というものです。

対策。 オリエンテーション対策。 参加者の特性（人口動態、電子タバコの吸入歴（Leventhal et al. 2019）、喫煙歴（Leventhal et al. 2019）、電子タバコの依存性（Tackett et al. 2021）の好みのフレーバーなど、PhenX Toolkit による）がオリエンテーションセッション中に評価されます。 市場の変化（新しいタイプのフレーバーなど）に応じて必要な測定更新が追加され、MMC に従って開発されます。

魅力と官能評価。 研究者は、博士の研究で使用されているように、魅力と感覚の質の尺度を使用します。 Leventhal と Monterosso の現在のパラダイムは、EC の魅力と感覚的特性を評価します。 参加者は、アピールに関する次の 3 つの質問と感覚的属性に関する 4 つの質問への回答を用いて、視覚的なアナログ スケール (範囲、0 ～ 100) で製品を評価します。 (1) 「[ONP] はどのくらい気に入りましたか?」。 (2) 「[ONP] はどのくらい嫌いでしたか?」 (3) 「この[製品]をもう一度使用していただけますか?」 (4) 「[ONP] はどれくらい美味しかったですか?」 (5) [ONP] はどのくらい苦かったですか? (6) 「[ONP] の口当たりはどの程度気に入りましたか?」 7) 「あなたの口の中の [ONP] はどの程度刺激的でしたか、または痛みを感じましたか?」。 評価アンカーには、再度使用する (「まったくない」と「間違いなく」) を除き、各尺度に「まったくない」と「非常に」が含まれます。 好き、嫌い（逆スコア）、および再度使用する意欲の評価は、関連するものの重複のない魅力の尺度を表します。 したがって、アピール総合スコアは、過去の作品ごとのこれら 3 つの評価の平均に基づきます (例: Leventhal et al.、2019)。 官能評価は、EC 訴求研究からの評価の以前の因子分析に従って個別に分析され、訴求アイテムが共通の要素を共有する一方、官能属性は別個のアイテム固有の要素にロードされることが示されます。

乱用および二重使用に対する責任。 すべてのアイテムは ONP 言語に適合します (つまり、vaping/smoking を ONP 記述子に置き換えます)。 離脱/衝動抑制 (投与前および投与後) ニコチン離脱スケール (NWS)。 ニコチン離脱は、怒り/イライラ、不安、憂鬱な気分、落ち着きのなさ/集中力の低下、食欲の増加を評価する検証済みの 8 項目バージョンのニコチン離脱スケールを使用し、現在経験しているものを 0 (なし/まったくない) ～ 4 のスケールで評価します。 （深刻な/非常に）と合計されます。 蒸気を吸う衝動に関する簡単なアンケート (QVU-Brief) (Cox et al., 2001)。 QVU ブリーフは、現時点では 1 (まったく同意しない) から 7 (非常に同意する) までの評価項目を持つ 10 項目の自己報告尺度であり、投与の前後に管理され、合計の複合スコアが得られます。 主観的な効果 (管理後)。 薬物影響質問票（DEQ）（Morean et al.、2019）。 DEQ の修正バージョンは、ONP に対する急性反応を視覚的なアナログ スケール (範囲、0「全くない」〜 100「非​​常に」) で評価するために使用されます。 項目は、好き/欲しいものを評価します (「[ONP] の良い効果を感じます」、「受け取った [ONP] をもっと欲しい」、「[ONP] の強さを感じます」、「[ONP] が好きです」の平均) ONP]効果」）。

ONP 購入タスク (Cassidy et al., 2020) は、ONP 単位 (ガム片またはパウチ) で自己報告された経済需要を評価します。 以前に検証されたプロトコル（研究者のパイロット研究で使用）に従って、その訪問中に提供された ONP の購入タスクが完了します。 参加者は、消費されなかったものを節約する機会がない「典型的な日」の消費のために購入する製品の量を、一連の単位あたりの価格ポイントで示します。 Mackillop et al 2008113 に従って、次の単価ポイントが含まれます: $0、$.01、$.05、$.13、$.25、$1、$2、$3、$4、$5、$6、$11、$35、$70、 140ドル、280ドル、560ドル、1120ドル。 彼らは 2 つのシナリオの下でこのタスクを完了します。 2 つの仮説シナリオを完了します。 (1) 他のアクセス可能なニコチン製品に関与していない場合、他のニコチンを制限する。 (2) VAPE は、好みの VAPE に無料 ($0、つまり使用コストなし) でアクセスできるという代替仕様を制約しませんでした。 参加者は典型的な一日を想像するよう指示されますが、その中には電子タバコが禁止されている期間や不快な期間が含まれる場合と含まれない場合があります。 結果: 各タスク条件から 4 つの尺度が導出されます: Omax (物質に対する最大総支出)、Pmax (支出が最も高かった価格)、「強度」(0 ドルでの消費)、および需要弾力性 (導出された尺度)価格の関数として需要が低下する度合いを示します)。 弾力性は、Hursh and Silberberg 2008,114 に従って、需要関数 logQ = logQ0 + k(e-aPs - 1) を当てはめることによって推定されます。ここで、Q0 は $0 で「購入された」数量、Ps は需要が Q0 から変化しなかった場合の価格です。 k は平均消費量への最適適合に基づく参加者全体の定数であり、a は価格に対する感度 (弾力性) をキャプチャする個別の適合パラメーターです。 最近のメタ分析では、強度、Omax、および弾性がニコチンの使用と依存性を最も予測することが観察されているため（González-Roz et al., 2019）、これらは需要の主要な 3 つの指標とみなされます。 二重使用責任。 二重使用責任質問書 (DULQ)。 参加者は、電子タバコを吸いたいが、電子タバコを吸うことができないと感じる時間を考慮するように指示されています。」 「電子タバコを吸えない状況で、[ONP] を試してみたいと思いますか?」 (「まったくない」から「頻繁に」までの 0 ～ 7 の平均スコアが計算されます)。 ONP 購入タスクの制約なしと制約の違い。 Omax 、 Pmax 、強度、および需要弾性は、制約付きバリアントのそれぞれの値から減算され、二重使用の報酬値のインデックスが提供されます。

自然主義的なモニタリング期間。 提供された ONP (参加者あたり 30 個、1 日あたり最大 4 個利用可能) の 7 日間にわたる自然主義的な使用は、各虐待責任セッション後に実施され、その日に使用した ONP の数と保有している ONP の数を尋ねる簡単な毎日の調査が行われます。屋内の電子タバコのない場所で使用したか、社会的懸念からニコチンの使用を隠したかったかどうかを数えて残しました。 全体的な自己管理は、使用されたピース/パウチの合計数によって評価されます (範囲: 0 ～ 30)。 二重使用自己管理。週のうち、社会的懸念や屋内制限により電子タバコを吸うことが制限されていると感じた時間帯に ONP を使用したと報告した日数 (0 ～ 7)。

データ分析計画。 データ分析はセンターのデータ処理分析コア（DPAC）によって実行されます。 提案された研究の 3 つの目的からの主要な研究課題は、データ分析のための同じ構造を持っています。 一次分析の前に、研究者らはベースラインの特徴（ニコチン依存の重症度、人口統計など）が 4 つの研究グループ間で異なるかどうかを検査します。 ランダム化されたグループ間で著しく異なるサンプルの特徴は、研究結果の統計モデルに含まれます。 すべての関連する結果変数は、すべての関連する測定値 (魅力度、再利用希望など) のパターンと分布の説明と理解に焦点を当てた探索的/記述的統計分析によって最初に検査されます。