進行性肺腺癌患者におけるベムセンチニブとパクリチニブの併用研究

包含基準:

1. 局所進行性および/または転移性肺腺癌（ステージ IV/AJCC 第 8 版）（PD-L1 ステータスのいずれか）の組織学的または細胞学的診断が確認され、実用的なドライバー変異を持たず、少なくとも 1 つの全身治療に失敗した患者。 標準的な標的療法が奏功しなかった、ドライバー変異を伴う局所進行性および/または転移性肺腺癌の患者もこの研究に登録できます。
2. 自分の症状に臨床上の利益をもたらすことが知られている確立された治療法に抵抗性、または不耐性である。 患者は、少なくとも 1 つの治療法で失敗した場合に研究の対象となる可能性があります。
3. 研究者によって評価された固形腫瘍における反応評価基準 (RECIST) v1.1 に基づく測定可能な疾患。 フェーズ 1 の評価可能な疾患は許可されます。
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 ～ 1 である (付録 H)
5. 平均余命は少なくとも3か月
6. 18歳以上であること
7. 妊娠検査薬が陰性（妊娠の可能性のある女性の場合）

8. 適切な肝機能:

   • 総ビリルビン <1.5x 正常値の上限（ULN）（肝転移のある被験者の場合は<3xULN）

   • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST/SGOT)、アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT/SGPT)、アルカリホスファターゼ <2.5 x ULN。

     • 肝転移がある場合は、AST および ALT <5 x ULN が許容されます。
9. Cockcroft-Gault Formula により計算されたクレアチニンクリアランスが 30 mL/min 以上である適切な腎機能。

10. 適切な血液学的状態:

    • 絶対好中球数 ≥1500 細胞/mm3
    • 血小板数 ≥100,000 (plt/mm3)
    • ヘモグロビン ≥9 g/dL
11. 尿検査で臨床的に重大な異常がないこと

12. 許容可能な凝固状態がある:

    • プロトロンビン時間 (PT) ≤ 1.5 x ULN
    • 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN
13. 不妊症であるか、適切な避妊方法を使用することに同意していること。 性的に活発な患者とそのパートナーは、治験参加前および治験参加期間中、および最後の治験薬投与後少なくとも90日間、非常に効果的な避妊方法（ホルモンまたはバリア法による避妊、または禁欲）を使用しなければなりません。 ホルモン避妊薬を使用している女性患者は、少なくとも 1 つの追加の非ホルモン避妊方法 (IUD、コンドーム、禁欲など) を使用する必要があります。 この研究の参加中に女性が妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。
14. 研究関連の手順を行う前に、治験審査委員会が承認したインフォームドコンセントフォームを読み、署名していること。 患者が臨床試験のために再スクリーニングされる場合、またはプロトコルの修正により進行中の患者のケアが変更される場合は、新しいインフォームドコンセントフォームに署名する必要があります。
15. 拡大コホートに登録された患者は、安全で医学的に実行可能である場合、委員会認定の介入放射線科医の判断に基づいて、研究前および研究中の生検を積極的に検討する必要があります。 各生検時点で 4 ～ 8 個のコア サンプルが要求されます。
16. 患者は経口薬を飲み込み、耐えることができなければなりません。

除外基準:

1. 以下の心臓病の病歴：

   1. -初回投与前3か月以内の急性虚血性心疾患（心筋梗塞など）または不安定狭心症による入院。
   2. 心エコー検査における異常な左心室駆出率（治療施設におけるその年齢の被験者の正常下限未満、または通常の活動レベル未満の症状によって定義されるニューヨーク心臓協会によるグレード2の重症度未満）。 エコー検査は、心疾患があり、心不全が懸念される症状のある患者にのみ考慮されます。 Echo は標準治療として PI によって注文されます。
   3. 不安定狭心症、制御されていない高血圧（すなわち、収縮期血圧＞160 mmHgまたは拡張期血圧＞90 mmHgの持続）を含む制御されていない心臓疾患、または同意の提供前12週間以内に疾患制御の欠如により薬剤を変更する必要がある。
   4. 徐脈（≤55bpm）の病歴または存在、または症候性徐脈、左脚ブロック、心臓ペースメーカー、または治療の必要性によって定義される重大な心房性頻脈性不整脈の病歴。
   5. QTc延長のリスクを高める要因の存在（例：抵抗性心不全または不十分な治療を受けた心不全、補充療法によって改善されない、またはそれに反応しない低カリウム血症または低マグネシウム血症の存在、または甲状腺刺激ホルモンによって定義される不十分な治療を受けた甲状腺機能低下症）施設の想定範囲内ではありません。
   6. QTc延長症候群または心室性不整脈の家族歴。 QTc延長症候群の個人歴、または以前の薬物誘発性QTc延長が少なくともグレード3（QTc>500ミリ秒）である。 (付録 I)
2. 補正された QT 間隔 (QTcF、フリデリシア法) が男性で > 450 ミリ秒、女性で > 470 ミリ秒である。
3. 抗けいれん剤を必要とする発作障害がある。
4. -1日目の治療前2週間以内に、放射線療法、手術、またはステロイドの増量などの局所療法を必要とする症候性の中枢神経系転移疾患の存在。
5. 1日目の前2週間以内に診断手術以外の大手術を受けたことがある
6. 活動性の制御されていない細菌、ウイルス、または真菌感染症があり、全身療法が必要な場合。
7. 妊娠中または授乳中である。
8. -研究参加前、28日または5半減期のいずれか早い方以内に放射線療法、化学療法、または治験療法による治療を受けた。
9. この議定書で要求される手順に従う気がない、または従うことができない。
10. ヒト免疫不全ウイルス、B型肝炎、またはC型肝炎への感染が既知である。活動性ではない慢性肝炎の病歴を持つ患者が対象となる。
11. -臨床研究者の意見では、プロトコルの目的を損なう可能性のある重篤な非悪性疾患（例、水腎症、肝不全（チャイルドピュークラスBまたはC）、またはその他の状態）を患っている。
12. 制御不能な下痢 (グレード ≥ 2)。
13. 最近の出血（別の出来事（外傷、手術など）によって引き起こされたものでない限り、過去3か月以内にグレード2以上。
14. 過去 14 日以内にベビーアスピリン以外の抗凝固薬または抗血小板薬を使用した。
15. サイクル 1 日 1 の治療前の 5 半減期以内の強力な CYP3A4 誘導剤または阻害剤の使用。 PK 研究に登録されている患者は、中等度/重度の CYP3A4 阻害剤または誘導剤を服用すべきではありません。
16. 現在、他の治験薬の投与を受けています。
17. パクリチニブまたはベムセンチニブと同様の構造化合物または製剤に対してアレルギー反応を示したことがある。
18. 重度の乳糖不耐症、遺伝性ガラクトース不耐症、LAPP-ラクターゼ欠損症、および/またはPIの裁量によるグルコース-ガラクトース吸収不良を有する患者>。
19. 吸収を損なう可能性がある、または吸収不良による下痢を伴う短腸症候群を引き起こす可能性がある胃腸管に対する大規模な手術を受けている。
20. スルホンアミドに対する重度の副作用（過敏反応、アナフィラキシーなど）の既往歴がある。
21. 現在H2受容体アゴニスト（例：シメチジン、ラニチジン）またはプロトンポンプ阻害剤（例：オメプラゾール）を服用している患者は、治験治療の初回投与の少なくとも7日前と治験治療期間中、その使用を中止できなければなりません。研究治療を受けています。 それができない患者様は対象外とさせていただきます。