Estudo de Bemcentinibe mais Pacritinibe em pacientes com adenocarcinoma pulmonar avançado

Critério de inclusão:

1. Pacientes com diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de adenocarcinoma pulmonar localmente avançado e/ou metastático (Estágio IV/AJCC Edição 8) (qualquer status PD-L1) sem mutações condutoras acionáveis, que falharam em pelo menos uma linha de tratamento sistêmico. Pacientes com adenocarcinoma pulmonar localmente avançado e/ou metastático com mutação driver que falharam nas terapias direcionadas padrão também podem ser inscritos neste estudo.
2. Ser refratário ou intolerante a uma terapia estabelecida conhecida por fornecer benefícios clínicos para sua condição. Os pacientes podem ser elegíveis para estudo se falharem em pelo menos uma linha de tratamento.
3. Doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 conforme avaliado pelo investigador. Doença avaliável na fase 1 é permitida.
4. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1 (Apêndice H)
5. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses
6. Ter ≥18 anos de idade
7. Teste de gravidez negativo (se mulher com potencial para engravidar)

8. Função hepática adequada:

   • Bilirrubina total <1,5x limite superior do normal (LSN) (<3xULN para indivíduos com metástases hepáticas)

   • Aspartato aminotransferase (AST/SGOT), alanina aminotransferase (ALT/SGPT), fosfatase alcalina <2,5 x LSN.

     • Se houver metástases hepáticas, então AST e ALT <5 x LSN são permitidos.
9. Função renal adequada com depuração de creatinina calculada ≥30 mL/min pela Fórmula Cockcroft-Gault.

10. Estado hematológico adequado:

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1500 células/mm3
    • Contagem de plaquetas ≥100.000 (plt/mm3)
    • Hemoglobina ≥9 g/dL
11. Não apresentam anormalidades clinicamente significativas no exame de urina

12. Ter status de coagulação aceitável:

    • Tempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 x LSN
    • Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN
13. Não ser fértil ou concordar em usar um método contraceptivo adequado. Pacientes sexualmente ativos e seus parceiros devem usar um método contraceptivo altamente eficaz (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; ou abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e por pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo. Pacientes do sexo feminino em uso de contraceptivo hormonal devem usar pelo menos um método contraceptivo não hormonal adicional (por exemplo, DIU, preservativo, abstinência). Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.
14. Ler e assinar o formulário de consentimento informado aprovado pelo IRB antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo. Se um paciente for reexaminado para o ensaio clínico ou se uma alteração do protocolo alterar o tratamento de um paciente em andamento, um novo formulário de consentimento informado deverá ser assinado.
15. Os pacientes inscritos na Coorte de Expansão devem estar dispostos a considerar biópsias pré-estudo e durante o estudo, se forem seguras e clinicamente viáveis, conforme determinado por um radiologista intervencionista certificado. Quatro a oito amostras principais serão solicitadas em cada momento da biópsia.
16. Os pacientes devem ser capazes de engolir e tolerar medicamentos orais.

Critério de exclusão:

1. História das seguintes condições cardíacas:

   1. Um evento cardíaco isquêmico agudo (por exemplo, infarto do miocárdio) ou hospitalização por angina instável nos 3 meses anteriores à primeira dose.
   2. Fração de ejeção ventricular esquerda anormal na ecocardiografia (menos que o limite inferior do normal para um indivíduo dessa idade na instituição de tratamento ou gravidade Grau 2 de acordo com a New York Heart Association, conforme definido por sintomas em níveis de atividade inferiores aos normais. A eco só será considerada para pacientes sintomáticos com doenças cardíacas e preocupações com insuficiência cardíaca. O Echo seria encomendado pela PI como padrão de atendimento.
   3. Doença cardíaca não controlada, incluindo angina instável, hipertensão não controlada (ou seja, PA sistólica sustentada >160 mmHg ou PA diastólica >90 mmHg) ou necessidade de mudança de medicação devido à falta de controle da doença nas 12 semanas anteriores ao fornecimento do consentimento.
   4. História ou presença de bradicardia (≤55 bpm) ou história de bradicardia sintomática, bloqueio de ramo esquerdo, marcapasso cardíaco ou taquiarritmias atriais significativas conforme definido pela necessidade de tratamento.
   5. Presença de quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc, por exemplo, insuficiência cardíaca resistente ou tratada inadequadamente, presença de hipocalemia ou hipomagnesemia não corrigida ou que não responde à terapia de reposição ou hipotireoidismo tratado inadequadamente, conforme definido pelo hormônio estimulador da tireoide não está dentro da faixa esperada da instituição.
   6. História familiar de síndrome do QTc longo ou arritmias ventriculares; história pessoal de síndrome do QTc longo ou prolongamento prévio do QTc induzido por medicamento de pelo menos Grau 3 (QTc >500 ms). (Apêndice I)
2. Ter um intervalo QT corrigido (QTcF, método de Fridericia) de >450 mseg em homens e >470 mseg em mulheres.
3. Ter um distúrbio convulsivo que requer anticonvulsivantes.
4. Presença de doença metastática sintomática do sistema nervoso central que requer terapia local, como radioterapia, cirurgia ou aumento da dose de esteróides nas 2 semanas anteriores ao tratamento do Dia 1.
5. Foram submetidos a uma cirurgia de grande porte, exceto cirurgia diagnóstica, nas 2 semanas anteriores ao Dia 1
6. Têm infecções bacterianas, virais ou fúngicas ativas e não controladas, exigindo terapia sistêmica.
7. Estão grávidas ou amamentando.
8. Recebeu tratamento com radioterapia, quimioterapia ou terapia experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas, o que ocorrer primeiro, antes da entrada no estudo.
9. Não desejam ou são incapazes de cumprir os procedimentos exigidos neste protocolo.
10. Ter infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana, hepatite B ou hepatite C. Pacientes com histórico de hepatite crônica inativa são elegíveis.
11. Ter uma doença grave não maligna (por exemplo, hidronefrose, insuficiência hepática (classe B ou C de Child Pugh) ou outras condições) que possa comprometer os objetivos do protocolo na opinião dos investigadores clínicos.
12. Diarréia não controlada (grau ≥ 2).
13. Sangramento recente (grau ≥2 nos últimos 3 meses, a menos que seja precipitado por outro evento (por exemplo, trauma, cirurgia).
14. Uso de agentes anticoagulantes ou antiplaquetários nos últimos 14 dias, exceto aspirina infantil.
15. Uso de indutores ou inibidores fortes do CYP3A4 nas 5 meias-vidas antes do ciclo 1 dia 1 tratamento. Os pacientes incluídos no estudo farmacocinético não devem tomar um inibidor ou indutor moderado/grave do CYP3A4.
16. Estão atualmente recebendo qualquer outro agente investigacional.
17. Apresentaram reações alérgicas a um composto ou formulação estrutural semelhante ao pacritinibe ou bemcentinibe.
18. Pacientes com intolerância grave à lactose, intolerância hereditária à galactose, deficiência de LAPP-lactase e/ou má absorção de glicose-galactose a critério do PI>.
19. Foram submetidos a uma cirurgia significativa no trato gastrointestinal que pode prejudicar a absorção ou resultar em síndrome do intestino curto com diarreia devido à má absorção.
20. Ter histórico de reações adversas graves (por exemplo, reação de hipersensibilidade, anafilaxia) às sulfonamidas.
21. Os pacientes que estão atualmente tomando agonistas dos receptores H2 (por exemplo, cimetidina, ranitidina) ou inibidores da bomba de prótons (por exemplo, omeprazol) devem ser capazes de interromper seu uso pelo menos sete dias antes da primeira dose do tratamento do estudo e durante todo o período em que estiverem recebendo tratamento do estudo. Os pacientes que não puderem fazê-lo serão considerados inelegíveis.