Estudio de bemcentinib más pacritinib en pacientes con adenocarcinoma de pulmón avanzado

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con diagnóstico histológico o citológico confirmado de adenocarcinoma de pulmón localmente avanzado y/o metastásico (Etapa IV/AJCC Edición 8) (cualquier estado de PD-L1) sin mutaciones conductoras procesables, en quienes ha fallado al menos una línea de tratamiento sistémico. También se pueden inscribir en este estudio pacientes con adenocarcinoma de pulmón localmente avanzado y/o metastásico con mutación conductora que no hayan respondido a las terapias dirigidas estándar.
2. Ser refractario o intolerante a una terapia establecida que se sabe que proporciona un beneficio clínico para su afección. Los pacientes pueden ser elegibles para el estudio si han fallado al menos una línea de tratamiento.
3. Enfermedad medible según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1 según la evaluación del investigador. Se permite enfermedad evaluable en fase 1.
4. Tener un estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 a 1 (Apéndice H)
5. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
6. Tener ≥18 años de edad
7. Prueba de embarazo negativa (si es mujer en edad fértil)

8. Función hepática adecuada:

   • Bilirrubina total <1,5x límite superior de lo normal (LSN) (<3xULN para sujetos con metástasis hepáticas)

   • Aspartato aminotransferasa (AST/SGOT), alanina aminotransferasa (ALT/SGPT), fosfatasa alcalina <2,5 x LSN.

     • Si hay metástasis hepáticas, se permiten AST y ALT <5 x LSN.
9. Función renal adecuada con aclaramiento de creatinina calculado ≥30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault.

10. Estado hematológico adecuado:

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500 células/mm3
    • Recuento de plaquetas ≥100.000 (plt/mm3)
    • Hemoglobina ≥9 g/dL
11. No tener anomalías clínicamente significativas en el análisis de orina.

12. Tener un estado de coagulación aceptable:

    • Tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN
    • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN
13. Ser no fértil o aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado. Los pacientes sexualmente activos y sus parejas deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (método anticonceptivo hormonal o de barrera; o abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Las pacientes femeninas que utilizan agentes anticonceptivos hormonales deben utilizar al menos un método anticonceptivo no hormonal adicional (p. ej., DIU, condón, abstinencia). Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
14. Haber leído y firmado el formulario de consentimiento informado aprobado por el IRB antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio. Si un paciente es reevaluado para el ensayo clínico o una enmienda del protocolo altera la atención de un paciente en curso, se debe firmar un nuevo formulario de consentimiento informado.
15. Los pacientes inscritos en la cohorte de expansión deben estar dispuestos a considerar biopsias antes y durante el estudio, si son seguras y médicamente factibles, según lo determine un radiólogo intervencionista certificado. Se solicitarán de cuatro a ocho muestras centrales en cada momento de la biopsia.
16. Los pacientes deben poder tragar y tolerar los medicamentos orales.

Criterio de exclusión:

1. Historia de las siguientes condiciones cardíacas:

   1. Un evento cardíaco isquémico agudo (p. ej., infarto de miocardio) u hospitalización por angina inestable dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis.
   2. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo anormal en la ecocardiografía (menos que el límite inferior normal para un sujeto de esa edad en la institución tratante o gravedad de Grado 2 según la Asociación del Corazón de Nueva York, según lo definen los síntomas en niveles de actividad inferiores a los normales). La ecografía solo se considerará para pacientes sintomáticos con enfermedad cardíaca y con inquietudes sobre insuficiencia cardíaca. PI solicitaría el Echo como estándar de atención.
   3. Enfermedad cardíaca no controlada, incluida angina inestable, hipertensión no controlada (es decir, PA sistólica sostenida >160 mmHg o PA diastólica >90 mmHg) o necesidad de cambiar la medicación debido a la falta de control de la enfermedad dentro de las 12 semanas anteriores a la prestación del consentimiento.
   4. Antecedentes o presencia de bradicardia (≤55 lpm) o antecedentes de bradicardia sintomática, bloqueo de rama izquierda, marcapasos cardíaco o taquiarritmias auriculares significativas según lo definido por la necesidad de tratamiento.
   5. Presencia de cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc, por ejemplo, insuficiencia cardíaca resistente o tratada inadecuadamente, presencia de hipopotasemia o hipomagnesemia no corregida o que no responde a la terapia de reemplazo o hipotiroidismo tratado inadecuadamente según lo definido por la hormona estimulante de la tiroides. no dentro del rango esperado de la institución.
   6. Antecedentes familiares de síndrome de QTc largo o arritmias ventriculares; antecedentes personales de síndrome de QTc largo o prolongación previa del QTc inducida por fármacos de al menos Grado 3 (QTc >500 ms). (Apéndice I)
2. Tener un intervalo QT corregido (QTcF, método de Fridericia) de >450 ms en hombres y >470 ms en mujeres.
3. Tiene un trastorno convulsivo que requiere anticonvulsivos.
4. Presencia de enfermedad metastásica sintomática del sistema nervioso central que requiere terapia local como radioterapia, cirugía o dosis crecientes de esteroides dentro de las 2 semanas previas al tratamiento del día 1.
5. Haber sido sometido a una cirugía mayor, que no sea una cirugía de diagnóstico, dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1
6. Tiene infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas y no controladas que requieren terapia sistémica.
7. Está embarazada o amamantando.
8. Recibió tratamiento con radioterapia, quimioterapia o terapia en investigación dentro de los 28 días o 5 vidas medias, lo que ocurra primero, antes del ingreso al estudio.
9. No quieren o no pueden cumplir con los procedimientos requeridos en este protocolo.
10. Tener infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis B o hepatitis C. Son elegibles los pacientes con antecedentes de hepatitis crónica que no esté activa.
11. Tiene una enfermedad no maligna grave (p. ej., hidronefrosis, insuficiencia hepática (clase B o C de Child Pugh) u otras afecciones) que podría comprometer los objetivos del protocolo en opinión de los investigadores clínicos.
12. Diarrea no controlada (grado ≥ 2).
13. Sangrado reciente (grado ≥2 en los últimos 3 meses, a menos que haya sido precipitado por otro evento (p. ej., traumatismo, cirugía).
14. Uso de agentes anticoagulantes o antiplaquetarios en los 14 días anteriores distintos a la aspirina para bebés.
15. Uso de inductores o inhibidores potentes de CYP3A4 dentro de las 5 vidas medias anteriores al tratamiento del día 1 del ciclo 1. Los pacientes inscritos en el estudio farmacocinético no deben tomar un inhibidor o inductor moderado/grave de CYP3A4.
16. Actualmente están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
17. Ha presentado reacciones alérgicas a un compuesto estructural o formulación similar a pacritinib o bemcentinib.
18. Pacientes con intolerancia grave a la lactosa, intolerancia hereditaria a galactosa, déficit de LAPP-lactasa y/o malabsorción de glucosa-galactosa a criterio del IP.
19. Se ha sometido a una cirugía importante del tracto gastrointestinal que podría afectar la absorción o que podría provocar el síndrome del intestino corto con diarrea debido a la malabsorción.
20. Tiene antecedentes de reacciones adversas graves (p. ej., reacción de hipersensibilidad, anafilaxia) a las sulfonamidas.
21. Los pacientes que actualmente toman agonistas de los receptores H2 (p. ej., cimetidina, ranitidina) o inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol) deben poder suspender su uso al menos siete días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y durante todo el período en que estén recibiendo el tratamiento del estudio. Los pacientes que no puedan hacerlo se considerarán no elegibles.