Undersøgelse af Bemcentinib Plus Pacritinib hos patienter med avanceret lungeadenokarcinom

Inklusionskriterier:

1. Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af lokalt fremskreden og/eller metastatisk lungeadenokarcinom (stadie IV/AJCC Edition 8) (enhver PD-L1-status) uden handlingsrelevante drivermutationer, som har svigtet mindst én linje af systemisk behandling. Patienter med lokalt fremskreden og/eller metastatisk lungeadenokarcinom med drivermutation, som har fejlet målrettede standardterapier, kan også tilmeldes denne undersøgelse.
2. Være refraktær over for eller intolerant over for en etableret terapi, der vides at give kliniske fordele for deres tilstand. Patienter kan være berettiget til undersøgelse, hvis de har fejlet i mindst én behandlingslinje.
3. Målbar sygdom pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) v1.1 som vurderet af investigator. Evaluerbar sygdom i fase 1 er tilladt.
4. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1 (tillæg H)
5. Forventet levetid på mindst 3 måneder
6. Være ≥18 år
7. Negativ graviditetstest (hvis kvinde i den fødedygtige alder)

8. Tilstrækkelig leverfunktion:

   • Total bilirubin <1,5x øvre normalgrænse (ULN) (<3xULN for forsøgspersoner med levermetastaser)

   • Aspartataminotransferase (AST/SGOT), alaninaminotransferase (ALT/SGPT), alkalisk fosfatase <2,5 x ULN.

     • Hvis levermetastaser er til stede, er ASAT og ALAT <5 x ULN tilladt.
9. Tilstrækkelig nyrefunktion med beregnet kreatininclearance ≥30 ml/min ved Cockcroft-Gault Formula.

10. Tilstrækkelig hæmatologisk status:

    • Absolut neutrofiltal ≥1500 celler/mm3
    • Blodpladeantal ≥100.000 (plt/mm3)
    • Hæmoglobin ≥9 g/dL
11. Har ingen klinisk signifikante abnormiteter ved urinanalyse

12. Har acceptabel koagulationsstatus:

    • Protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN
    • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
13. Vær ikke-fertil eller acceptere at bruge en passende præventionsmetode. Seksuelt aktive patienter og deres partnere skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; eller abstinens) før studiestart og i løbet af undersøgelsens deltagelse og i mindst 90 dage efter den sidste lægemiddeldosis i undersøgelsen. Kvindelige patienter, der bruger hormonelle præventionsmidler, bør bruge mindst én yderligere ikke-hormonel præventionsmetode (f.eks. spiral, kondom, abstinens). Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
14. Har læst og underskrevet den IRB-godkendte informerede samtykkeformular forud for enhver undersøgelsesrelateret procedure. Hvis en patient genscreenes til det kliniske forsøg, eller en protokolændring ændrer behandlingen af ​​en igangværende patient, skal en ny informeret samtykkeerklæring underskrives.
15. Patienter, der er tilmeldt ekspansionskohorten, skal være villige til at overveje biopsier før og i undersøgelsen, hvis det er sikkert og medicinsk muligt, som bestemt af en bestyrelsescertificeret interventionsradiolog. Fire til otte kerneprøver vil blive anmodet om hvert biopsitidspunkt.
16. Patienter skal være i stand til at sluge og tåle oral medicin.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med følgende hjertesygdomme:

   1. En akut iskæmisk hjertehændelse (f.eks. myokardieinfarkt) eller hospitalsindlæggelse for ustabil angina inden for 3 måneder før første dosis.
   2. Abnorm venstre ventrikulær ejektionsfraktion på ekkokardiografi (mindre end den nedre grænse for normal for et forsøgsperson i den alder på den behandlende institution eller grad 2 sværhedsgrad ifølge New York Heart Association som defineret ved symptomer på mindre end almindelige aktivitetsniveauer. Ekko vil kun blive overvejet for symptomatiske patienter med hjertesygdomme og bekymringer for hjertesvigt. Ekkoet ville blive bestilt af PI som standardbehandling.
   3. Ukontrolleret hjertesygdom, herunder ustabil angina, ukontrolleret hypertension (dvs. vedvarende systolisk BP >160 mmHg eller diastolisk BP >90 mmHg), eller behov for at skifte medicin på grund af manglende sygdomskontrol inden for 12 uger før afgivelse af samtykke.
   4. Anamnese eller tilstedeværelse af bradykardi (≤55 bpm) eller historie med symptomatisk bradykardi, venstre grenblok, pacemaker eller signifikante atrielle takyarytmier som defineret af behovet for behandling.
   5. Tilstedeværelse af faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse, f.eks. resistent eller utilstrækkeligt behandlet hjertesvigt, tilstedeværelse af hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi, der ikke er korrigeret af, eller ikke reagerer på, substitutionsterapi eller utilstrækkeligt behandlet hypothyroidisme som defineret af det thyreoideastimulerende hormon ikke inden for institutionens forventede rækkevidde.
   6. Familiehistorie med lang QTc-syndrom eller ventrikulære arytmier; personlig historie med langt QTc-syndrom eller tidligere lægemiddelinduceret QTc-forlængelse på mindst grad 3 (QTc >500 ms). (Bilag I)
2. Har et korrigeret QT-interval (QTcF, Fridericias metode) på >450 msek hos mænd og >470 msek hos kvinder.
3. Har en anfaldssygdom, der kræver antikonvulsiva.
4. Tilstedeværelse af symptomatisk metastatisk sygdom i centralnervesystemet, der kræver lokal terapi såsom strålebehandling, kirurgi eller stigende dosis af steroider inden for 2 uger før dag 1-behandling.
5. Har gennemgået en større operation, bortset fra diagnostisk operation, inden for 2 uger før dag 1
6. Har aktive, ukontrollerede bakterielle, virale eller svampeinfektioner, der kræver systemisk terapi.
7. Er gravid eller ammer.
8. Modtog behandling med strålebehandling, kemoterapi eller forsøgsbehandling inden for 28 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der indtræffer først, før studiestart.
9. Er uvillige eller ude af stand til at overholde de procedurer, der kræves i denne protokol.
10. Har kendt infektion med humant immundefektvirus, hepatitis B eller hepatitis C. Patienter med en anamnese med kronisk hepatitis, som ikke er aktiv, er kvalificerede.
11. Har en alvorlig ikke-malign sygdom (f.eks. hydronefrose, leversvigt (Child Pugh klasse B eller C) eller andre tilstande), som kan kompromittere protokolmålene efter de kliniske efterforskere.
12. Ukontrolleret diarré (grad ≥ 2).
13. Nylig blødning (grad ≥2 inden for de seneste 3 måneder, medmindre det er udløst af en anden hændelse (f.eks. traumer, kirurgi).
14. Brug af antikoagulantia eller anti-blodplademidler inden for de foregående 14 dage bortset fra babyaspirin.
15. Anvendelse af stærke CYP3A4-inducere eller -hæmmere inden for 5 halveringstider før cyklus 1 dag 1 behandling. Patienter, der er inkluderet i PK-undersøgelsen, bør ikke tage en moderat/svær CYP3A4-hæmmer eller inducer.
16. Modtager i øjeblikket enhver anden undersøgelsesagent.
17. Har udvist allergiske reaktioner over for en lignende strukturel forbindelse eller formulering som pacritinib eller bemcentinib.
18. Patienter med svær laktoseintolerans, arvelig galactoseintolerans, LAPP-lactase-mangel og/eller glucose-galactosemalabsorption efter PI>'s skøn.
19. Har gennemgået en betydelig operation i mave-tarmkanalen, der kan forringe absorptionen, eller som kan resultere i korttarmssyndrom med diarré på grund af malabsorption.
20. Har en historie med alvorlige bivirkninger (f.eks. overfølsomhedsreaktioner, anafylaksi) over for sulfonamider.
21. Patienter, der i øjeblikket tager H2-receptoragonister (f.eks. cimetidin, ranitidin) eller protonpumpehæmmere (f.eks. omeprazol), skal være i stand til at afbryde deres brug mindst syv dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og i hele den periode, de er i behandling med. får studiebehandling. Patienter, der ikke er i stand til at gøre det, vil blive betragtet som udelukket.