Studie Bemcentinibu plus Pacritinib u pacientů s pokročilým plicním adenokarcinomem

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózou lokálně pokročilého a/nebo metastatického plicního adenokarcinomu (Stage IV/AJCC Edition 8) (jakýkoli stav PD-L1) bez použitelných řidičských mutací, u kterých selhala alespoň jedna linie systémové léčby. Do této studie mohou být zařazeni i pacienti s lokálně pokročilým a/nebo metastazujícím plicním adenokarcinomem s řidičskou mutací, u kterých selhala standardní cílená terapie.
2. Být rezistentní nebo netolerovat zavedenou terapii, o které je známo, že poskytuje klinický přínos pro jejich stav. Pacienti mohou být způsobilí ke studii, pokud selhali alespoň v jedné linii léčby.
3. Kritéria hodnocení měřitelné nemoci na odpověď u solidních nádorů (RECIST) v1.1 podle hodnocení zkoušejícího. Hodnotitelné onemocnění ve fázi 1 je povoleno.
4. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1 (příloha H)
5. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce
6. Být ≥18 let
7. Negativní těhotenský test (pokud je žena ve fertilním věku)

8. Přiměřená funkce jater:

   • Celkový bilirubin <1,5x horní hranice normálu (ULN) (<3xULN pro subjekty s jaterními metastázami)

   • Aspartátaminotransferáza (AST/SGOT), alaninaminotransferáza (ALT/SGPT), alkalická fosfatáza <2,5 x ULN.

     • Pokud jsou přítomny metastázy v játrech, je povoleno AST a ALT <5 x ULN.
9. Adekvátní funkce ledvin s vypočtenou clearance kreatininu ≥30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce.

10. Adekvátní hematologický stav:

    • Absolutní počet neutrofilů ≥1500 buněk/mm3
    • Počet krevních destiček ≥100 000 (plt/mm3)
    • Hemoglobin ≥9 g/dl
11. Nemají žádné klinicky významné abnormality při analýze moči

12. Mít přijatelný stav koagulace:

    • Protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x ULN
    • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
13. Být neplodná nebo souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce. Sexuálně aktivní pacienti a jejich partneři musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (hormonální nebo bariérovou metodu antikoncepce; nebo abstinenci) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce studovaného léku. Pacientky užívající hormonální antikoncepci by měly používat alespoň jednu další nehormonální metodu antikoncepce (např. IUD, kondom, abstinence). Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
14. Před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií si přečtěte a podepište formulář informovaného souhlasu schválený IRB. Pokud je pacient znovu vyšetřen pro klinické hodnocení nebo změna protokolu změní péči o probíhajícího pacienta, musí být podepsán nový formulář informovaného souhlasu.
15. Pacienti zařazení do expanzní kohorty musí být ochotni zvážit biopsie před studií a během studie, pokud je to bezpečné a lékařsky proveditelné, jak určí certifikovaný intervenční radiolog. V každém časovém bodě biopsie bude požadováno čtyři až osm vzorků jádra.
16. Pacienti musí být schopni polykat a tolerovat perorální léky.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza následujících srdečních onemocnění:

   1. Akutní ischemická srdeční příhoda (např. infarkt myokardu) nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris během 3 měsíců před první dávkou.
   2. Abnormální ejekční frakce levé komory na echokardiografii (menší než spodní hranice normálu pro subjekt daného věku v ošetřující instituci nebo stupeň závažnosti 2 podle New York Heart Association, jak je definováno symptomy při nižších než běžných úrovních aktivity. Echo bude zvažováno pouze u symptomatických pacientů se srdečním onemocněním a obavami ze srdečního selhání. Echo by si objednal PI jako standardní péči.
   3. Nekontrolované srdeční onemocnění, včetně nestabilní anginy pectoris, nekontrolovaná hypertenze (tj. trvalý systolický TK >160 mmHg nebo diastolický TK >90 mmHg) nebo potřeba změnit medikaci z důvodu nedostatečné kontroly onemocnění do 12 týdnů před poskytnutím souhlasu.
   4. Anamnéza nebo přítomnost bradykardie (≤55 tepů/min) nebo anamnéza symptomatické bradykardie, blokády levého raménka, srdečního kardiostimulátoru nebo významných síňových tachyarytmií, jak je definováno potřebou léčby.
   5. Přítomnost jakýchkoli faktorů, které zvyšují riziko prodloužení QTc, např. rezistentní nebo nedostatečně léčené srdeční selhání, přítomnost hypokalémie nebo hypomagnezémie, které nejsou korigovány substituční terapií nebo na ni nereagují, nebo nedostatečně léčená hypotyreóza definovaná hormonem stimulujícím štítnou žlázu není v očekávaném rozsahu instituce.
   6. Rodinná anamnéza syndromu dlouhého QTc nebo ventrikulárních arytmií; osobní anamnéza syndromu dlouhého QTc nebo předchozího lékem indukovaného prodloužení QTc alespoň 3. stupně (QTc >500 ms). (Příloha I)
2. Mějte upravený QT interval (QTcF, Fridericiova metoda) >450 ms u mužů a >470 ms u žen.
3. Máte záchvatovou poruchu vyžadující antikonvulziva.
4. Přítomnost symptomatického metastatického onemocnění centrálního nervového systému, které vyžaduje lokální terapii, jako je radioterapie, chirurgický zákrok nebo zvýšení dávky steroidů během 2 týdnů před 1. dnem léčby.
5. Podstoupili větší chirurgický zákrok, jiný než diagnostický, během 2 týdnů před 1. dnem
6. Mají aktivní, nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce vyžadující systémovou léčbu.
7. Jste těhotná nebo kojící.
8. Podstoupili léčbu radiační terapií, chemoterapií nebo testovanou terapií během 28 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co nastane dříve, před vstupem do studie.
9. nejsou ochotni nebo schopni dodržet postupy požadované v tomto protokolu.
10. Mají známou infekci virem lidské imunodeficience, hepatitidou B nebo hepatitidou C. Pacienti s anamnézou chronické hepatitidy, která není aktivní, jsou způsobilí.
11. Máte závažné nezhoubné onemocnění (např. hydronefrózu, selhání jater (Child Pugh třída B nebo C) nebo jiné stavy), které by podle názoru klinických výzkumníků mohlo ohrozit cíle protokolu.
12. Nekontrolovaný průjem (stupeň ≥ 2).
13. Nedávné krvácení (stupeň ≥2 během posledních 3 měsíců, pokud nebylo vyvoláno jinou událostí (např. trauma, chirurgický zákrok).
14. Užívání antikoagulačních nebo protidestičkových látek během předchozích 14 dnů jiných než dětský aspirin.
15. Použití silných induktorů nebo inhibitorů CYP3A4 během 5 poločasů před cyklem 1 den 1 léčby. Pacienti zařazení do farmakokinetické studie by neměli užívat středně těžký/těžký inhibitor nebo induktor CYP3A4.
16. V současné době přijímáme další vyšetřovací agenty.
17. Vykazovali alergické reakce na podobnou strukturní sloučeninu nebo formulaci jako pacritinib nebo bemcentinib.
18. Pacienti s těžkou intolerancí laktózy, dědičnou intolerancí galaktózy, nedostatkem LAPP-laktázy a/nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí podle uvážení PI>.
19. Podstoupili významnou operaci gastrointestinálního traktu, která by mohla narušit vstřebávání nebo která by mohla vést k syndromu krátkého střeva s průjmem v důsledku malabsorpce.
20. Máte v anamnéze závažné nežádoucí reakce (např. reakce přecitlivělosti, anafylaxe) na sulfonamidy.
21. Pacienti, kteří v současné době užívají agonisty H2-receptorů (např. cimetidin, ranitidin) nebo inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol), musí mít možnost přerušit jejich užívání alespoň sedm dní před první dávkou studijní léčby a po celou dobu, kdy jsou podstupující studijní léčbu. Pacienti, kteří toho nebudou schopni, budou považováni za nezpůsobilé.