Studie av Bemcentinib Plus Pacritinib hos pasienter med avansert lungeadenokarsinom

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av lokalt avansert og/eller metastatisk lungeadenokarsinom (stadium IV/AJCC Edition 8) (en hvilken som helst PD-L1-status) uten handlingsdyktige drivermutasjoner, som har mislyktes i minst én linje av systemisk behandling. Pasienter med lokalt avansert og/eller metastatisk lungeadenokarsinom med drivermutasjon som har mislyktes med standard målrettede terapier, kan også inkluderes i denne studien.
2. Vær refraktær overfor eller intolerant overfor en etablert terapi som er kjent for å gi klinisk fordel for deres tilstand. Pasienter kan være kvalifisert for studier hvis de har mislyktes i minst én behandlingslinje.
3. Målbar sykdom per responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) v1.1 som vurdert av etterforskeren. Evaluerbar sykdom i fase 1 er tillatt.
4. Ha en ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1 (vedlegg H)
5. Forventet levetid på minst 3 måneder
6. Være ≥18 år
7. Negativ graviditetstest (hvis kvinne i fertil alder)

8. Tilstrekkelig leverfunksjon:

   • Total bilirubin <1,5x øvre normalgrense (ULN) (<3xULN for personer med levermetastaser)

   • Aspartataminotransferase (AST/SGOT), alaninaminotransferase (ALT/SGPT), alkalisk fosfatase <2,5 x ULN.

     • Hvis levermetastaser er tilstede, er ASAT og ALAT <5 x ULN tillatt.
9. Tilstrekkelig nyrefunksjon med beregnet kreatininclearance ≥30 mL/min ved Cockcroft-Gault Formula.

10. Tilstrekkelig hematologisk status:

    • Absolutt nøytrofiltall ≥1500 celler/mm3
    • Blodplateantall ≥100 000 (plt/mm3)
    • Hemoglobin ≥9 g/dL
11. Har ingen klinisk signifikante abnormiteter ved urinanalyse

12. Har akseptabel koagulasjonsstatus:

    • Protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN
    • Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
13. Vær ikke-fertil eller godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode. Seksuelt aktive pasienter og deres partnere må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; eller abstinens) før studiestart og under varigheten av studiedeltakelsen og i minst 90 dager etter siste studiemedikamentdose. Kvinnelige pasienter som bruker hormonelle prevensjonsmidler bør bruke minst én ekstra ikke-hormonell prevensjonsmetode (f.eks. spiral, kondom, abstinens). Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
14. Ha lest og signert det IRB-godkjente informerte samtykkeskjemaet før enhver studierelatert prosedyre. Hvis en pasient blir screenet på nytt for den kliniske utprøvingen eller en protokollendring endrer omsorgen til en pågående pasient, må et nytt samtykkeerklæring undertegnes.
15. Pasienter som er registrert i ekspansjonskohorten må være villige til å vurdere biopsier før og under studie, hvis det er trygt og medisinsk mulig, som bestemt av en styresertifisert intervensjonsradiolog. Fire til åtte kjerneprøver vil bli forespurt ved hvert biopsitidspunkt.
16. Pasienter må kunne svelge og tåle orale medisiner.

Ekskluderingskriterier:

1. Historie om følgende hjertesykdommer:

   1. En akutt iskemisk hjertehendelse (f.eks. hjerteinfarkt) eller sykehusinnleggelse for ustabil angina innen 3 måneder før første dose.
   2. Unormal venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon på ekkokardiografi (mindre enn den nedre normalgrensen for et individ i den alderen ved den behandlende institusjonen eller grad 2 alvorlighetsgrad i henhold til New York Heart Association som definert av symptomer ved lavere enn ordinære aktivitetsnivåer. Ekko vil kun bli vurdert for symptomatiske pasienter med hjertesykdom og bekymringer for hjertesvikt. Ekkoet vil bli bestilt av PI som standard pleie.
   3. Ukontrollert hjertesykdom, inkludert ustabil angina, ukontrollert hypertensjon (dvs. vedvarende systolisk blodtrykk >160 mmHg eller diastolisk blodtrykk >90 mmHg), eller behov for å endre medisin på grunn av manglende sykdomskontroll innen 12 uker før samtykke.
   4. Anamnese eller tilstedeværelse av bradykardi (≤55 bpm) eller historie med symptomatisk bradykardi, venstre grenblokk, pacemaker eller signifikante atrielle takyarytmier som definert av behovet for behandling.
   5. Tilstedeværelse av faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse, for eksempel resistent eller utilstrekkelig behandlet hjertesvikt, tilstedeværelse av hypokalemi eller hypomagnesemi som ikke er korrigert av, eller ikke responderer på, erstatningsterapi eller utilstrekkelig behandlet hypotyreose som definert av det tyreoideastimulerende hormonet ikke innenfor institusjonens forventede rekkevidde.
   6. Familiehistorie med langt QTc-syndrom eller ventrikulære arytmier; personlig historie med langt QTc-syndrom eller tidligere legemiddelindusert QTc-forlengelse på minst grad 3 (QTc >500 ms). (vedlegg I)
2. Ha et korrigert QT-intervall (QTcF, Fridericias metode) på >450 msek hos menn og >470 msek hos kvinner.
3. Har en anfallslidelse som krever antikonvulsiva.
4. Tilstedeværelse av symptomatisk metastatisk sykdom i sentralnervesystemet som krever lokal behandling som strålebehandling, kirurgi eller økende dose av steroider innen 2 uker før dag 1 behandling.
5. Har gjennomgått større operasjoner, annet enn diagnostisk kirurgi, innen 2 uker før dag 1
6. Har aktive, ukontrollerte bakterielle, virale eller soppinfeksjoner som krever systemisk terapi.
7. Er gravid eller ammer.
8. Fikk behandling med strålebehandling, kjemoterapi eller undersøkelsesbehandling innen 28 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som inntreffer først, før studiestart.
9. Er uvillige eller ute av stand til å overholde prosedyrene som kreves i denne protokollen.
10. Har kjent infeksjon med humant immunsviktvirus, hepatitt B eller hepatitt C. Pasienter med en historie med kronisk hepatitt som ikke er aktiv er kvalifisert.
11. Har en alvorlig ikke-malign sykdom (f.eks. hydronefrose, leversvikt (Child Pugh klasse B eller C) eller andre tilstander) som kan kompromittere protokollmålene etter de kliniske etterforskerne.
12. Ukontrollert diaré (grad ≥ 2).
13. Nylig blødning (grad ≥2 i løpet av de siste 3 månedene, med mindre det er utløst av en annen hendelse (f.eks. traumer, kirurgi).
14. Bruk av antikoagulantia eller blodplatehemmende midler i løpet av de siste 14 dagene bortsett fra babyaspirin.
15. Bruk av sterke CYP3A4-induktorer eller -hemmere innen 5 halveringstider før syklus 1 dag 1 behandling. Pasienter som er registrert i farmakokinetiske studier bør ikke ta en moderat/alvorlig CYP3A4-hemmer eller induktor.
16. Mottar for øyeblikket andre etterforskningsmidler.
17. Har utvist allergiske reaksjoner på en lignende strukturell forbindelse eller formulering som pacritinib eller bemcentinib.
18. Pasienter med alvorlig laktoseintoleranse, arvelig galaktoseintoleranse, LAPP-laktasemangel og/eller glukose-galaktosemalabsorpsjon etter PI>.
19. Har gjennomgått betydelig kirurgi i mage-tarmkanalen som kan svekke absorpsjonen eller som kan resultere i korttarmssyndrom med diaré på grunn av malabsorpsjon.
20. Har en historie med alvorlige bivirkninger (f.eks. overfølsomhetsreaksjoner, anafylaksi) overfor sulfonamider.
21. Pasienter som for tiden tar H2-reseptoragonister (f.eks. cimetidin, ranitidin) eller protonpumpehemmere (f.eks. omeprazol) må kunne avbryte bruken minst syv dager før den første dosen av studiebehandlingen og i hele perioden de er får studiebehandling. Pasienter som ikke er i stand til å gjøre det, vil bli ansett som ikke kvalifisert.