Studio su Bemcentinib più Pacritinib in pazienti con adenocarcinoma polmonare avanzato

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di adenocarcinoma polmonare localmente avanzato e/o metastatico (Stadio IV/AJCC Edizione 8) (qualsiasi stato PD-L1) senza mutazioni driver utilizzabili, che hanno fallito almeno una linea di trattamento sistemico. Possono essere arruolati in questo studio anche pazienti con adenocarcinoma polmonare localmente avanzato e/o metastatico con mutazione driver che hanno fallito le terapie mirate standard.
2. Essere refrattario o intollerante a una terapia consolidata nota per fornire un beneficio clinico per la propria condizione. I pazienti possono essere idonei allo studio se hanno fallito almeno una linea di trattamento.
3. Malattia misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1 valutati dallo sperimentatore. È consentita la malattia valutabile in fase 1.
4. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1 (Appendice H)
5. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
6. Avere ≥ 18 anni
7. Test di gravidanza negativo (se donna in età fertile)

8. Funzionalità epatica adeguata:

   • Bilirubina totale <1,5x limite superiore della norma (ULN) (<3xULN per soggetti con metastasi epatiche)

   • Aspartato aminotransferasi (AST/SGOT), alanina aminotransferasi (ALT/SGPT), fosfatasi alcalina <2,5 x ULN.

     • Se sono presenti metastasi epatiche, sono consentiti AST e ALT <5 x ULN.
9. Funzionalità renale adeguata con clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min mediante la formula di Cockcroft-Gault.

10. Stato ematologico adeguato:

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥1500 cellule/mm3
    • Conta piastrinica ≥100.000 (plt/mm3)
    • Emoglobina ≥ 9 g/dl
11. Non presentare anomalie clinicamente significative all'analisi delle urine

12. Avere uno stato di coagulazione accettabile:

    • Tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN
    • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
13. Non essere fertile o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato. I pazienti sessualmente attivi e i loro partner devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; o astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le pazienti di sesso femminile che utilizzano agenti contraccettivi ormonali devono utilizzare almeno un ulteriore metodo contraccettivo non ormonale (ad es. IUD, preservativo, astinenza). Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo durante la partecipazione a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.
14. Aver letto e firmato il modulo di consenso informato approvato dall'IRB prima di qualsiasi procedura correlata allo studio. Se un paziente viene nuovamente sottoposto a screening per la sperimentazione clinica o una modifica del protocollo altera la cura di un paziente in corso, deve essere firmato un nuovo modulo di consenso informato.
15. I pazienti arruolati nella coorte di espansione devono essere disposti a prendere in considerazione biopsie pre-studio e durante lo studio, se sicure e fattibili dal punto di vista medico, come stabilito da un radiologo interventista certificato. Verranno richiesti da quattro a otto campioni principali ad ogni punto temporale della biopsia.
16. I pazienti devono essere in grado di deglutire e tollerare i farmaci per via orale.

Criteri di esclusione:

1. Storia delle seguenti condizioni cardiache:

   1. Un evento cardiaco ischemico acuto (ad esempio, infarto del miocardio) o ospedalizzazione per angina instabile entro 3 mesi prima della prima dose.
   2. Frazione di eiezione ventricolare sinistra anormale all'ecocardiografia (inferiore al limite inferiore della norma per un soggetto di quell'età presso l'istituto di trattamento o gravità di Grado 2 secondo la New York Heart Association, come definito da sintomi a livelli di attività inferiori all'ordinario. L'eco sarà presa in considerazione solo per i pazienti sintomatici con malattie cardiache e problemi di insufficienza cardiaca. L'eco sarebbe stato ordinato dal PI come terapia standard.
   3. Malattia cardiaca non controllata, inclusa angina instabile, ipertensione non controllata (cioè pressione sistolica sostenuta > 160 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg) o necessità di modificare il farmaco a causa della mancanza di controllo della malattia entro 12 settimane prima della fornitura del consenso.
   4. Anamnesi o presenza di bradicardia (≤55 bpm) o anamnesi di bradicardia sintomatica, blocco di branca sinistra, pacemaker cardiaco o tachiaritmie atriali significative definite dalla necessità di trattamento.
   5. Presenza di qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc, ad esempio, insufficienza cardiaca resistente o non adeguatamente trattata, presenza di ipokaliemia o ipomagnesiemia non corretta o che non risponde alla terapia sostitutiva o ipotiroidismo non adeguatamente trattato come definito dall'ormone stimolante la tiroide non rientra nell’intervallo previsto dall’istituzione.
   6. Storia familiare di sindrome del QTc lungo o aritmie ventricolari; storia personale di sindrome del QTc lungo o precedente prolungamento dell'QTc indotto da farmaci di almeno grado 3 (QTc >500 ms). (Appendice I)
2. Avere un intervallo QT corretto (QTcF, metodo Fridericia) >450 msec negli uomini e >470 msec nelle donne.
3. Soffri di un disturbo convulsivo che richiede anticonvulsivanti.
4. Presenza di malattia metastatica sintomatica del sistema nervoso centrale che richiede una terapia locale come radioterapia, chirurgia o aumento della dose di steroidi entro 2 settimane prima del trattamento del giorno 1.
5. Sono stati sottoposti a interventi chirurgici importanti, diversi dagli interventi diagnostici, nelle 2 settimane precedenti il ​​giorno 1
6. Presentare infezioni batteriche, virali o fungine attive e incontrollate che richiedono una terapia sistemica.
7. Sono incinte o in allattamento.
8. Trattamento ricevuto con radioterapia, chemioterapia o terapia sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale evento si verifichi per primo, prima dell'ingresso nello studio.
9. Non sono disposti o non sono in grado di rispettare le procedure richieste nel presente protocollo.
10. Avere un'infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana, epatite B o epatite C. I pazienti con storia di epatite cronica non attiva sono idonei.
11. Presentare una grave malattia non maligna (ad esempio idronefrosi, insufficienza epatica (Child Pugh classe B o C) o altre condizioni) che potrebbe compromettere gli obiettivi del protocollo secondo il parere degli investigatori clinici.
12. Diarrea incontrollata (grado ≥ 2).
13. Sanguinamento recente (grado ≥ 2 negli ultimi 3 mesi a meno che non sia precipitato da un altro evento (ad esempio trauma, intervento chirurgico).
14. Uso di agenti anticoagulanti o antipiastrinici nei 14 giorni precedenti diversi dall'aspirina per bambini.
15. Uso di potenti induttori o inibitori del CYP3A4 entro 5 emivite prima del ciclo 1 giorno 1 trattamento. I pazienti arruolati nello studio di farmacocinetica non devono assumere un inibitore o un induttore moderato/severo del CYP3A4.
16. Stiamo attualmente ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
17. Hanno mostrato reazioni allergiche a un composto strutturale o a una formulazione simile a pacritinib o bemcentinib.
18. Pazienti con grave intolleranza al lattosio, intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di LAPP-lattasi e/o malassorbimento di glucosio-galattosio a discrezione del PI>.
19. Hanno subito un intervento chirurgico significativo al tratto gastrointestinale che potrebbe compromettere l'assorbimento o che potrebbe provocare la sindrome dell'intestino corto con diarrea dovuta a malassorbimento.
20. Avere una storia di gravi reazioni avverse (ad esempio, reazione di ipersensibilità, anafilassi) ai sulfamidici.
21. I pazienti che stanno attualmente assumendo agonisti dei recettori H2 (ad esempio cimetidina, ranitidina) o inibitori della pompa protonica (ad esempio omeprazolo) devono essere in grado di interromperne l'uso almeno sette giorni prima della prima dose del trattamento in studio e per tutto il periodo in cui sono in terapia. ricevere il trattamento in studio. I pazienti che non saranno in grado di farlo saranno considerati non idonei.