Исследование комбинации бемцентиниба и пакритиниба у пациентов с распространенной аденокарциномой легких

Критерии включения:

1. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным диагнозом местно-распространенной и/или метастатической аденокарциномы легких (стадия IV/AJCC Edition 8) (любой статус PD-L1) без действенных драйверных мутаций, у которых не удалась хотя бы одна линия системного лечения. В это исследование также могут быть включены пациенты с местно-распространенной и/или метастатической аденокарциномой легких с драйверной мутацией, у которых стандартная таргетная терапия оказалась неэффективной.
2. Быть невосприимчивым или непереносимым к общепринятой терапии, которая, как известно, обеспечивает клиническую пользу для их состояния. Пациенты могут иметь право на участие в исследовании, если им не удалось получить хотя бы одну линию лечения.
3. Измеримые критерии оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1 по оценке исследователя. Допускается наличие поддающегося оценке заболевания в фазе 1.
4. Иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1 (Приложение H).
5. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
6. Быть старше 18 лет
7. Отрицательный тест на беременность (если женщина детородного возраста)

8. Адекватная функция печени:

   • Общий билирубин <1,5x верхняя граница нормы (ВГН) (<3хВГН для пациентов с метастазами в печени)

   • Аспартатаминотрансфераза (AST/SGOT), аланинаминотрансфераза (ALT/SGPT), щелочная фосфатаза <2,5 x ULN.

     • При наличии метастазов в печени допускается применение АСТ и АЛТ <5 x ВГН.
9. Адекватная функция почек с расчетным клиренсом креатинина ≥30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.

10. Адекватный гематологический статус:

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500 клеток/мм3
    • Количество тромбоцитов ≥100 000 (плт/мм3)
    • Гемоглобин ≥9 г/дл
11. Отсутствие клинически значимых отклонений в анализах мочи.

12. Иметь приемлемый статус коагуляции:

    • Протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 x ВГН
    • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН
13. Быть бесплодным или согласиться использовать адекватный метод контрацепции. Сексуально активные пациентки и их партнеры должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; или воздержание) до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение как минимум 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Пациентки женского пола, использующие гормональные контрацептивы, должны использовать как минимум один дополнительный негормональный метод контрацепции (например, ВМС, презерватив, воздержание). Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
14. Прочитайте и подпишите одобренную IRB форму информированного согласия перед любой процедурой, связанной с исследованием. Если пациент проходит повторный отбор для участия в клиническом исследовании или поправка к протоколу изменяет уход за текущим пациентом, необходимо подписать новую форму информированного согласия.
15. Пациенты, включенные в расширенную когорту, должны быть готовы рассмотреть возможность проведения биопсии перед исследованием и во время исследования, если это безопасно и осуществимо с медицинской точки зрения, как это определено сертифицированным интервенционным радиологом. В каждый момент времени биопсии будет запрошено от четырех до восьми образцов керна.
16. Пациенты должны иметь возможность глотать и переносить пероральные препараты.

Критерий исключения:

1. В анамнезе следующие сердечные заболевания:

   1. Острая ишемическая болезнь сердца (например, инфаркт миокарда) или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии в течение 3 месяцев до приема первой дозы.
   2. Аномальная фракция выброса левого желудочка при эхокардиографии (менее нижнего предела нормы для субъекта этого возраста в лечебном учреждении или степень тяжести 2 по данным Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, определяемая симптомами при уровнях активности, отличающихся от обычных). Эхо исследование будет рассматриваться только у пациентов с симптомами сердечно-сосудистых заболеваний и при наличии подозрений на сердечную недостаточность. «Эхо» будет заказано PI в качестве стандартного лечения.
   3. Неконтролируемое заболевание сердца, включая нестабильную стенокардию, неконтролируемую гипертензию (т. е. устойчивое систолическое АД > 160 мм рт. ст. или диастолическое АД > 90 мм рт. ст.) или необходимость смены лечения из-за отсутствия контроля заболевания в течение 12 недель до предоставления согласия.
   4. В анамнезе или наличие брадикардии (<55 ударов в минуту) или симптоматической брадикардии в анамнезе, блокады левой ножки пучка Гиса, кардиостимулятора или значительных предсердных тахиаритмий, что определяется необходимостью лечения.
   5. Наличие каких-либо факторов, повышающих риск удлинения интервала QTc, например, резистентная или неадекватно леченная сердечная недостаточность, наличие гипокалиемии или гипомагниемии, не корригируемых заместительной терапией или не реагирующих на нее, или неадекватно леченный гипотиреоз, определяемый тиреотропным гормоном. не в пределах ожидаемого диапазона учреждения.
   6. В семейном анамнезе синдром удлиненного интервала QTc или желудочковые аритмии; в личном анамнезе синдром удлиненного интервала QTc или предшествующее удлинение интервала QTc, вызванное приемом лекарств, не менее 3 степени (QTc >500 мс). (Приложение I)
2. Иметь скорректированный интервал QT (QTcF, метод Фридериции) >450 мс у мужчин и >470 мс у женщин.
3. У вас судорожное расстройство, требующее приема противосудорожных препаратов.
4. Наличие симптоматического метастатического заболевания центральной нервной системы, которое требует местной терапии, такой как лучевая терапия, хирургическое вмешательство или увеличение дозы стероидов, в течение 2 недель до лечения в первый день.
5. Перенесли серьезную операцию, кроме диагностической, в течение 2 недель до Дня 1.
6. Имеют активные, неконтролируемые бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, требующие системной терапии.
7. Беремены или кормите грудью.
8. Получали лечение лучевой терапией, химиотерапией или исследуемой терапией в течение 28 дней или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что наступит раньше, до включения в исследование.
9. Не желают или не могут соблюдать процедуры, требуемые в настоящем протоколе.
10. У вас есть известная инфекция вирусом иммунодефицита человека, гепатитом B или гепатитом C. К участию допускаются пациенты с неактивным хроническим гепатитом в анамнезе.
11. Имеете серьезное доброкачественное заболевание (например, гидронефроз, печеночную недостаточность (класс B или C по Чайлд-Пью) или другие состояния), которое, по мнению клинических исследователей, может поставить под угрозу цели протокола.
12. Неконтролируемая диарея (степень ≥ 2).
13. Недавнее кровотечение (степень ≥2 в течение последних 3 месяцев, если оно не было вызвано другим событием (например, травмой, хирургическим вмешательством).
14. Использование антикоагулянтов или антиагрегантов в течение предшествующих 14 дней, кроме детского аспирина.
15. Использование сильных индукторов или ингибиторов CYP3A4 в течение 5 периодов полураспада до курса лечения 1 день 1. Пациенты, включенные в исследование ФК, не должны принимать умеренные/тяжелые ингибиторы или индукторы CYP3A4.
16. В настоящее время получают какой-либо другой следственный агент.
17. Имели аллергические реакции на такое же структурное соединение или состав, как пакритиниб или бемцентиниб.
18. Пациенты с тяжелой непереносимостью лактозы, наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом LAPP-лактазы и/или глюкозо-галактозной мальабсорбцией по усмотрению ПИ>.
19. Перенесли серьезные операции на желудочно-кишечном тракте, которые могут ухудшить всасывание или привести к синдрому короткой кишки с диареей из-за мальабсорбции.
20. Иметь в анамнезе тяжелые побочные реакции (например, реакции гиперчувствительности, анафилаксии) на сульфаниламиды.
21. Пациенты, которые в настоящее время принимают агонисты H2-рецепторов (например, циметидин, ранитидин) или ингибиторы протонной помпы (например, омепразол), должны иметь возможность прекратить их прием по крайней мере за семь дней до приема первой дозы исследуемого препарата и в течение всего периода их приема. получающих исследуемое лечение. Пациенты, которые не могут это сделать, будут считаться неприемлемыми.