Onderzoek naar Bemcentinib plus Pacritinib bij patiënten met gevorderd longadenocarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van lokaal gevorderd en/of gemetastaseerd longadenocarcinoom (stadium IV/AJCC editie 8) (elke PD-L1-status) zonder bruikbare drivermutaties, bij wie ten minste één lijn van systemische behandeling heeft gefaald. Patiënten met lokaal gevorderd en/of gemetastaseerd longadenocarcinoom met driver-mutatie bij wie standaard gerichte therapieën niet hebben gefaald, kunnen ook aan dit onderzoek deelnemen.
2. Ongevoelig zijn voor, of intolerant zijn voor, een gevestigde therapie waarvan bekend is dat deze klinisch voordeel biedt voor hun aandoening. Patiënten kunnen in aanmerking komen voor onderzoek als ten minste één behandelingslijn bij hen niet heeft gefaald.
3. Meetbare ziekte per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 zoals beoordeeld door de onderzoeker. Evalueerbare ziekte in fase 1 is toegestaan.
4. Een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus van 0 tot 1 hebben (bijlage H)
5. Levensverwachting van minimaal 3 maanden
6. ≥18 jaar oud zijn
7. Negatieve zwangerschapstest (indien vrouw in de vruchtbare leeftijd)

8. Voldoende leverfunctie:

   • Totaal bilirubine <1,5x bovengrens van normaal (ULN) (<3xULN voor proefpersonen met levermetastasen)

   • Aspartaataminotransferase (AST/SGOT), alanineaminotransferase (ALT/SGPT), alkalische fosfatase <2,5 x ULN.

     • Als er levermetastasen aanwezig zijn, dan is AST en ALT < 5 x ULN toegestaan.
9. Adequate nierfunctie met berekende creatinineklaring ≥30 ml/min volgens Cockcroft-Gault Formula.

10. Adequate hematologische status:

    • Absoluut aantal neutrofielen ≥1500 cellen/mm3
    • Aantal bloedplaatjes ≥100.000 (plt/mm3)
    • Hemoglobine ≥9 g/dl
11. Er zijn geen klinisch significante afwijkingen bij urineonderzoek

12. Een aanvaardbare stollingsstatus hebben:

    • Protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN
    • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
13. Niet-vruchtbaar zijn of ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken. Seksueel actieve patiënten en hun partners moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; of onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van de deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwelijke patiënten die een hormonaal anticonceptivum gebruiken, moeten ten minste één aanvullende niet-hormonale anticonceptiemethode gebruiken (bijv. spiraaltje, condoom, onthouding). Mocht een vrouw tijdens deelname aan dit onderzoek zwanger worden of vermoeden dat ze zwanger is, dan dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
14. Het door de IRB goedgekeurde formulier voor geïnformeerde toestemming hebben gelezen en ondertekend voorafgaand aan elke studiegerelateerde procedure. Als een patiënt opnieuw wordt gescreend voor de klinische proef of als een protocolwijziging de zorg voor een lopende patiënt verandert, moet een nieuw geïnformeerde toestemmingsformulier worden ondertekend.
15. Patiënten die deelnemen aan het uitbreidingscohort moeten bereid zijn biopsieën vóór en tijdens het onderzoek te overwegen, indien veilig en medisch haalbaar, zoals bepaald door een door de board gecertificeerde interventionele radioloog. Op elk biopsietijdspunt zullen vier tot acht kernmonsters worden aangevraagd.
16. Patiënten moeten orale medicatie kunnen slikken en verdragen.

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van de volgende hartaandoeningen:

   1. Een acuut ischemisch cardiaal voorval (bijv. myocardinfarct) of ziekenhuisopname vanwege instabiele angina pectoris binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis.
   2. Abnormale ejectiefractie van de linkerventrikel op echocardiografie (minder dan de ondergrens van normaal voor een persoon van die leeftijd in de behandelende instelling of graad 2 ernst volgens de New York Heart Association, zoals gedefinieerd door symptomen bij minder dan normale activiteitsniveaus. Echografie wordt alleen overwogen voor symptomatische patiënten met een hartaandoening en zorgen over hartfalen. De Echo zou door PI als standaardzorg worden besteld.
   3. Ongecontroleerde hartziekte, waaronder instabiele angina, ongecontroleerde hypertensie (d.w.z. aanhoudende systolische bloeddruk >160 mmHg of diastolische bloeddruk >90 mmHg), of de noodzaak om medicatie te veranderen vanwege gebrek aan ziektecontrole binnen 12 weken voorafgaand aan het verlenen van toestemming.
   4. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van bradycardie (≤55 bpm) of voorgeschiedenis van symptomatische bradycardie, linkerbundeltakblok, pacemaker of significante atriale tachyaritmieën zoals gedefinieerd door de noodzaak van behandeling.
   5. Aanwezigheid van factoren die het risico op QTc-verlenging verhogen, bijvoorbeeld resistent of onvoldoende behandeld hartfalen, aanwezigheid van hypokaliëmie of hypomagnesiëmie die niet wordt gecorrigeerd door of niet reageert op vervangingstherapie of onvoldoende behandelde hypothyreoïdie zoals gedefinieerd door het schildklierstimulerend hormoon niet binnen het verwachte bereik van de instelling.
   6. Familiegeschiedenis van lang QTc-syndroom of ventriculaire aritmieën; persoonlijke voorgeschiedenis van lang QTc-syndroom of eerdere door geneesmiddelen geïnduceerde QTc-verlenging van ten minste graad 3 (QTc >500 ms). (Bijlage I)
2. Een gecorrigeerd QT-interval (QTcF, Fridericia-methode) hebben van >450 msec bij mannen en >470 msec bij vrouwen.
3. Als u een epilepsiestoornis heeft waarvoor anticonvulsiva nodig zijn.
4. Aanwezigheid van symptomatische metastatische ziekte van het centrale zenuwstelsel waarvoor lokale therapie vereist is, zoals radiotherapie, een operatie of een toenemende dosis steroïden, binnen 2 weken voorafgaand aan de behandeling op dag 1.
5. Een grote operatie heeft ondergaan, anders dan een diagnostische operatie, binnen 2 weken voorafgaand aan dag 1
6. Als u actieve, ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfecties heeft, waarvoor systemische therapie nodig is.
7. Zwanger bent of borstvoeding geeft.
8. Behandeling met bestralingstherapie, chemotherapie of onderzoekstherapie ontvangen binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
9. Niet bereid of niet in staat zijn om te voldoen aan de procedures vereist in dit protocol.
10. U heeft een infectie gekend met het humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis B of hepatitis C. Patiënten met een voorgeschiedenis van chronische hepatitis die niet actief is, komen in aanmerking.
11. Als u een ernstige, niet-kwaadaardige ziekte heeft (bijv. hydronefrose, leverfalen (Child-Pugh-klasse B of C) of andere aandoeningen) die naar de mening van de klinische onderzoekers de doelstellingen van het protocol in gevaar kunnen brengen.
12. Ongecontroleerde diarree (graad ≥ 2).
13. Recente bloeding (graad ≥2 in de afgelopen 3 maanden, tenzij versneld door een andere gebeurtenis (bijv. trauma, operatie).
14. Gebruik van anticoagulantia of bloedplaatjesaggregatieremmers binnen de voorafgaande 14 dagen, met uitzondering van baby-aspirine.
15. Gebruik van sterke CYP3A4-inductoren of -remmers binnen 5 halfwaardetijden vóór cyclus 1 dag 1 behandeling. Patiënten die deelnemen aan het PK-onderzoek mogen geen matige/ernstige CYP3A4-remmer of -inductor gebruiken.
16. Ontvangen momenteel een andere onderzoeksagent.
17. Allergische reacties hebben vertoond op een vergelijkbare structurele verbinding of formulering als pacritinib of bemcentinib.
18. Patiënten met ernstige lactose-intolerantie, erfelijke galactose-intolerantie, LAPP-lactasedeficiëntie en/of glucose-galactosemalabsorptie, ter beoordeling van de PI.
19. Een aanzienlijke operatie aan het maag-darmkanaal heeft ondergaan die de absorptie zou kunnen belemmeren of die zou kunnen resulteren in het kortedarmsyndroom met diarree als gevolg van malabsorptie.
20. Als u een voorgeschiedenis heeft van ernstige bijwerkingen (bijv. overgevoeligheidsreactie, anafylaxie) op sulfonamiden.
21. Patiënten die momenteel H2-receptoragonisten (bijv. cimetidine, ranitidine) of protonpompremmers (bijv. omeprazol) gebruiken, moeten het gebruik ervan ten minste zeven dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling kunnen stopzetten en gedurende de periode dat ze behandeld worden. studiebehandeling krijgen. Patiënten die dit niet kunnen, worden als niet-gerechtigd beschouwd.