Badanie stosowania bemcentynibu i pakrytynibu u pacjentów z zaawansowanym gruczolakorakiem płuc

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym rozpoznaniem miejscowo zaawansowanego i/lub przerzutowego gruczolakoraka płuc (stadium IV/AJCC wydanie 8) (dowolny status PD-L1) bez możliwych do podjęcia działań mutacji kierowcy, u których co najmniej jedna linia leczenia systemowego zakończyła się niepowodzeniem. Do badania można również włączyć pacjentów z miejscowo zaawansowanym i/lub przerzutowym gruczolakorakiem płuc z mutacją kierowcy, u których zawiodły standardowe terapie celowane.
2. Wykazywać oporność lub nietolerancję na ustaloną terapię, o której wiadomo, że zapewnia korzyści kliniczne w ich stanie. Pacjenci mogą kwalifikować się do badania, jeśli co najmniej jedna linia leczenia zakończyła się niepowodzeniem.
3. Mierzalna choroba według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1, zgodnie z oceną badacza. Dopuszczalna jest choroba oceniana w fazie 1.
4. Posiadać status wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1 (Załącznik H)
5. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące
6. Mieć ukończone 18 lat
7. Negatywny test ciążowy (jeśli kobieta jest w wieku rozrodczym)

8. Odpowiednia funkcja wątroby:

   • Całkowita bilirubina <1,5x górna granica normy (GGN) (<3xGGN dla pacjentów z przerzutami do wątroby)

   • Aminotransferaza asparaginianowa (AST/SGOT), aminotransferaza alaninowa (ALT/SGPT), fosfataza alkaliczna <2,5 x GGN.

     • W przypadku obecności przerzutów w wątrobie dopuszczalna jest aktywność AspAT i ALT <5 x GGN.
9. Prawidłowa czynność nerek przy obliczonym klirensie kreatyniny ≥30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta.

10. Odpowiedni stan hematologiczny:

    • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500 komórek/mm3
    • Liczba płytek krwi ≥100 000 (plt/mm3)
    • Hemoglobina ≥9 g/dL
11. Nie ma klinicznie istotnych nieprawidłowości w badaniu moczu

12. Mają akceptowalny stan krzepnięcia:

    • Czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 x GGN
    • Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN
13. Być niepłodnym lub zgodzić się na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji. Pacjenci aktywni seksualnie i ich partnerzy muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (hormonalną lub barierową metodę kontroli urodzeń albo abstynencję) przed przystąpieniem do badania i przez cały okres udziału w badaniu oraz przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentki stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny stosować co najmniej jedną dodatkową niehormonalną metodę antykoncepcji (np. wkładka domaciczna, prezerwatywa, abstynencja). Jeżeli kobieta w trakcie udziału w tym badaniu zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
14. Przeczytałem i podpisałem zatwierdzony przez IRB formularz świadomej zgody przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem. Jeżeli pacjent zostanie ponownie poddany badaniu przesiewowemu do badania klinicznego lub zmiana protokołu zmienia opiekę nad trwającym pacjentem, należy podpisać nowy formularz świadomej zgody.
15. Pacjenci włączeni do Kohorty Ekspansyjnej muszą wyrazić chęć rozważenia biopsji przed badaniem i w jego trakcie, jeśli jest to bezpieczne i wykonalne z medycznego punktu widzenia, zgodnie z oceną certyfikowanego radiologa interwencyjnego. W każdym punkcie czasowym biopsji wymagane będą cztery do ośmiu próbek rdzeniowych.
16. Pacjenci muszą mieć możliwość połykania i tolerowania leków doustnych.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia następujących chorób serca:

   1. Ostry incydent niedokrwienny serca (np. zawał mięśnia sercowego) lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.
   2. Nieprawidłowa frakcja wyrzutowa lewej komory w badaniu echokardiograficznym (poniżej dolnej granicy normy dla pacjenta w tym wieku w placówce leczącej lub stopień nasilenia 2. według New York Heart Association, definiowany na podstawie objawów przy mniejszym niż zwykle poziomie aktywności). Badanie Echo będzie brane pod uwagę wyłącznie u pacjentów z objawami chorób serca i podejrzeniem niewydolności serca. Urządzenie Echo zostanie zamówione przez firmę PI w ramach standardowej opieki.
   3. Niekontrolowana choroba serca, w tym niestabilna dławica piersiowa, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (tj. utrzymujące się ciśnienie skurczowe >160 mmHg lub rozkurczowe >90 mmHg) lub konieczność zmiany leku z powodu braku kontroli choroby w ciągu 12 tygodni przed wyrażeniem zgody.
   4. Bradykardia w wywiadzie lub jej obecność (≤55 uderzeń na minutę) lub objawowa bradykardia w wywiadzie, blok lewej odnogi pęczka Hisa, rozrusznik serca lub istotna tachyarytmia przedsionkowa określona na podstawie konieczności leczenia.
   5. Obecność jakichkolwiek czynników zwiększających ryzyko wydłużenia odstępu QTc, np. oporna lub niewłaściwie leczona niewydolność serca, obecność hipokaliemii lub hipomagnezemii niekorygowanej przez terapię zastępczą lub nieodpowiadającej na terapię zastępczą lub niewłaściwie leczona niedoczynność tarczycy zdefiniowana przez hormon tyreotropowy nie mieści się w oczekiwanym zakresie instytucji.
   6. Wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego odstępu QTc lub komorowych zaburzeń rytmu; osobista historia zespołu długiego QTc lub wcześniejszego wydłużenia QTc wywołanego lekami co najmniej 3. stopnia (QTc > 500 ms). (Dodatek I)
2. Mają skorygowany odstęp QT (QTcF, metoda Fridericii) > 450 ms u mężczyzn i > 470 ms u kobiet.
3. Masz zaburzenie napadowe wymagające stosowania leków przeciwdrgawkowych.
4. Obecność objawowej choroby przerzutowej do ośrodkowego układu nerwowego wymagającej leczenia miejscowego, takiego jak radioterapia, operacja lub zwiększenie dawki steroidów w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem leczenia.
5. Przeszli poważną operację, inną niż operacja diagnostyczna, w ciągu 2 tygodni przed dniem 1
6. Mają aktywne, niekontrolowane infekcje bakteryjne, wirusowe lub grzybicze wymagające leczenia ogólnoustrojowego.
7. Jesteś w ciąży lub karmisz piersią.
8. Otrzymał leczenie radioterapią, chemioterapią lub terapią eksperymentalną w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, przed przystąpieniem do badania.
9. Nie chcą lub nie są w stanie zastosować się do procedur wymaganych w niniejszym protokole.
10. Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Kwalifikują się pacjenci z historią przewlekłego, nieaktywnego zapalenia wątroby.
11. jeśli cierpisz na poważną chorobę nienowotworową (np. wodonercze, niewydolność wątroby (klasa B lub C w skali Childa Pugha) lub inne schorzenia), która w opinii badaczy klinicznych może zagrozić celom protokołu.
12. Niekontrolowana biegunka (stopnia ≥ 2).
13. Niedawne krwawienie (stopnia ≥2 w ciągu ostatnich 3 miesięcy, chyba że zostało spowodowane przez inne zdarzenie (np. uraz, operację).
14. Stosowanie w ciągu ostatnich 14 dni leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych innych niż aspiryna dla dzieci.
15. Stosowanie silnych induktorów lub inhibitorów CYP3A4 w ciągu 5 okresów półtrwania przed pierwszym dniem leczenia w cyklu 1. Pacjenci włączeni do badania PK nie powinni przyjmować umiarkowanego/ciężkiego inhibitora lub induktora CYP3A4.
16. Obecnie otrzymują innego agenta badawczego.
17. Wykazano reakcje alergiczne na związek strukturalny lub preparat o podobnej strukturze jak pakrytynib lub bemcentinib.
18. Pacjenci z ciężką nietolerancją laktozy, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy LAPP i (lub) zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, według uznania PI>.
19. jeśli pacjent przeszedł poważną operację przewodu żołądkowo-jelitowego, która mogła upośledzić wchłanianie lub spowodować zespół krótkiego jelita z biegunką wynikającą z złego wchłaniania.
20. jeśli u pacjenta występowały w przeszłości ciężkie działania niepożądane (np. reakcja nadwrażliwości, anafilaksja) na sulfonamidy.
21. Pacjenci przyjmujący obecnie agonistów receptora H2 (np. cymetydynę, ranitydynę) lub inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol) muszą mieć możliwość zaprzestania ich stosowania co najmniej siedem dni przed pierwszą dawką badanego leku i przez cały okres leczenia. otrzymujących leczenie objęte badaniem. Pacjenci, którzy nie będą w stanie tego zrobić, zostaną uznani za niekwalifikujących się.