Studie zu Bemcentinib plus Pacritinib bei Patienten mit fortgeschrittenem Lungenadenokarzinom

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigter Diagnose eines lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten Lungenadenokarzinoms (Stadium IV/AJCC Edition 8) (jeder PD-L1-Status) ohne umsetzbare Treibermutationen, bei denen mindestens eine systemische Behandlungslinie versagt hat. Patienten mit lokal fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Lungenadenokarzinom mit Treibermutation, bei denen zielgerichtete Standardtherapien versagt haben, können ebenfalls in diese Studie aufgenommen werden.
2. Auf eine etablierte Therapie, von der bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen für ihre Erkrankung bietet, resistent sein oder diese nicht vertragen. Patienten können für die Studie in Frage kommen, wenn bei ihnen mindestens eine Behandlungslinie versagt hat.
3. Messbare Krankheit gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1, wie vom Prüfer beurteilt. Eine auswertbare Erkrankung in Phase 1 ist zulässig.
4. Einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1 haben (AnhangH)
5. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
6. Mindestens 18 Jahre alt sein
7. Negativer Schwangerschaftstest (bei Frau im gebärfähigen Alter)

8. Ausreichende Leberfunktion:

   • Gesamtbilirubin <1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (<3xULN für Personen mit Lebermetastasen)

   • Aspartataminotransferase (AST/SGOT), Alaninaminotransferase (ALT/SGPT), alkalische Phosphatase <2,5 x ULN.

     • Wenn Lebermetastasen vorhanden sind, sind AST und ALT <5 x ULN zulässig.
9. Ausreichende Nierenfunktion mit berechneter Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel.

10. Angemessener hämatologischer Status:

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥1500 Zellen/mm3
    • Thrombozytenzahl ≥100.000 (plt/mm3)
    • Hämoglobin ≥9 g/dl
11. Keine klinisch signifikanten Anomalien bei der Urinanalyse

12. Einen akzeptablen Gerinnungsstatus haben:

    • Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN
    • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
13. Seien Sie nicht fruchtbar oder stimmen Sie der Anwendung einer geeigneten Verhütungsmethode zu. Sexuell aktive Patienten und ihre Partner müssen vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme sowie für mindestens 90 Tage nach der letzten Studiendosis eine hochwirksame Verhütungsmethode (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung oder Abstinenz) anwenden. Patientinnen, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, sollten mindestens eine zusätzliche nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden (z. B. Spirale, Kondom, Abstinenz). Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
14. Vor jedem studienbezogenen Verfahren das vom IRB genehmigte Einverständnisformular gelesen und unterschrieben haben. Wenn ein Patient für die klinische Studie erneut untersucht wird oder eine Protokolländerung die Betreuung eines laufenden Patienten verändert, muss eine neue Einverständniserklärung unterzeichnet werden.
15. Patienten, die in die Expansionskohorte aufgenommen werden, müssen bereit sein, Biopsien vor und während der Studie in Betracht zu ziehen, sofern dies sicher und medizinisch machbar ist, wie von einem staatlich geprüften interventionellen Radiologen festgestellt. Zu jedem Biopsiezeitpunkt werden vier bis acht Kernproben angefordert.
16. Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu vertragen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte der folgenden Herzerkrankungen:

   1. Ein akutes ischämisches Herzereignis (z. B. Myokardinfarkt) oder ein Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis.
   2. Abnormale linksventrikuläre Ejektionsfraktion in der Echokardiographie (weniger als die untere Normgrenze für eine Person dieses Alters in der behandelnden Einrichtung oder Schweregrad 2 gemäß der New York Heart Association, definiert durch Symptome bei unterdurchschnittlichem Aktivitätsniveau). Echo wird nur bei symptomatischen Patienten mit Herzerkrankungen und Bedenken hinsichtlich einer Herzinsuffizienz in Betracht gezogen. Der Echo würde von PI als Standardversorgung bestellt werden.
   3. Unkontrollierte Herzerkrankung, einschließlich instabiler Angina pectoris, unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. anhaltender systolischer Blutdruck > 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg) oder Notwendigkeit einer Medikamentenumstellung aufgrund mangelnder Krankheitskontrolle innerhalb von 12 Wochen vor Erteilung der Einwilligung.
   4. Anamnese oder Vorliegen einer Bradykardie (≤ 55 Schläge pro Minute) oder Anamnese einer symptomatischen Bradykardie, eines Linksschenkelblocks, eines Herzschrittmachers oder erheblicher atrialer Tachyarrhythmien, je nach Behandlungsbedarf.
   5. Vorliegen von Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung erhöhen, z. B. resistente oder unzureichend behandelte Herzinsuffizienz, Vorliegen einer Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, die durch eine Ersatztherapie nicht behoben werden kann oder nicht darauf anspricht, oder eine unzureichend behandelte Hypothyreose im Sinne des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons nicht im erwarteten Bereich der Institution.
   6. Familienanamnese mit langem QTc-Syndrom oder ventrikulären Arrhythmien; Persönliche Vorgeschichte eines langen QTc-Syndroms oder einer früheren medikamenteninduzierten QTc-Verlängerung von mindestens Grad 3 (QTc > 500 ms). (Anhang I)
2. Ein korrigiertes QT-Intervall (QTcF, Fridericia-Methode) von >450 ms bei Männern und >470 ms bei Frauen haben.
3. Sie haben eine Anfallserkrankung, die Antikonvulsiva erfordert.
4. Vorliegen einer symptomatischen metastatischen Erkrankung des Zentralnervensystems, die eine lokale Therapie wie Strahlentherapie, Operation oder eine Erhöhung der Steroiddosis innerhalb von 2 Wochen vor der Behandlung am ersten Tag erfordert.
5. Sie haben sich innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 einer größeren Operation (außer einer diagnostischen Operation) unterzogen
6. Sie haben aktive, unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen, die eine systemische Therapie erfordern.
7. Sind schwanger oder stillen.
8. Innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was zuerst eintritt, vor Studienbeginn eine Behandlung mit Strahlentherapie, Chemotherapie oder Prüftherapie erhalten.
9. nicht bereit oder nicht in der Lage sind, die in diesem Protokoll geforderten Verfahren einzuhalten.
10. Sie haben eine bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus, Hepatitis B oder Hepatitis C. Patienten mit chronischer Hepatitis in der Vorgeschichte, die nicht aktiv ist, sind berechtigt.
11. Sie leiden an einer schweren, nicht bösartigen Erkrankung (z. B. Hydronephrose, Leberversagen (Child-Pugh-Klasse B oder C) oder anderen Erkrankungen), die nach Ansicht der klinischen Prüfärzte die Ziele des Protokolls gefährden könnte.
12. Unkontrollierter Durchfall (Grad ≥ 2).
13. Kürzliche Blutungen (Grad ≥2 innerhalb der letzten 3 Monate, es sei denn, sie wurden durch ein anderes Ereignis (z. B. Trauma, Operation) ausgelöst.
14. Verwendung von Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern innerhalb der letzten 14 Tage außer Baby-Aspirin.
15. Verwendung starker CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor Behandlungszyklus 1 Tag 1. Patienten, die an einer PK-Studie teilnehmen, sollten keinen mittelschweren/schweren CYP3A4-Inhibitor oder -Induktor einnehmen.
16. Empfangen derzeit keine weiteren Ermittlungsbeamten.
17. Sie haben allergische Reaktionen auf eine ähnliche Strukturverbindung oder Formulierung wie Pacritinib oder Bemcentinib gezeigt.
18. Patienten mit schwerer Laktoseintoleranz, hereditärer Galaktoseintoleranz, LAPP-Laktasemangel und/oder Glucose-Galactose-Malabsorption nach Ermessen des PI.
19. sich einer erheblichen Operation am Magen-Darm-Trakt unterzogen haben, die die Resorption beeinträchtigen oder zu einem Kurzdarmsyndrom mit Durchfall aufgrund einer Malabsorption führen könnte.
20. Sie haben in der Vergangenheit schwere Nebenwirkungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion, Anaphylaxie) auf Sulfonamide.
21. Patienten, die derzeit H2-Rezeptor-Agonisten (z. B. Cimetidin, Ranitidin) oder Protonenpumpenhemmer (z. B. Omeprazol) einnehmen, müssen in der Lage sein, die Einnahme mindestens sieben Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und über den gesamten Zeitraum, in dem sie verabreicht werden, abzubrechen eine Studienbehandlung erhalten. Patienten, die dazu nicht in der Lage sind, gelten als nicht teilnahmeberechtigt.