再発/難治性または測定可能な残存病変を伴うCD38+急性白血病を対象としたMT-0169の第I相試験

包含基準:

1. 患者は12歳以上である必要があります。
2. ECOG パフォーマンス ステータスは 0 ～ 2。
3. 患者は、国際合意分類または WHO 分類に従って、T-ALL、AML、MDS/AML (芽球率 10% ～ 19%)、または混合型または二表現型白血病の確定診断を受ける必要があります。40,41
4. 患者は再発性または難治性の疾患を患っている必要があります：T-ALL、AML、MDS/AML、MPAL、二表現型白血病。または、測定可能な残存病変（MRD）を有し、利用可能な標準治療または承認された治療選択肢がないCR/CRi/CRhのAMLまたはT-ALL患者。 MPAL または二表現型白血病の患者は、用量漸増段階中にのみ対象となります。
5. 患者は、用量漸増コホートでは白血病細胞集団でCD38発現が陽性である必要があり、標準治療フローサイトメトリーで評価した場合、フローサイトメトリーまたは用量拡大コホートではIHCによって白血病細胞集団でCD38発現が20%以上である必要があります。

6. 標準的な基準により次のように定義される再発または難治性疾患

   ａ．再発：骨髄芽球≧５％、血液中の芽球の再出現、またはＣＲ／ＣＲｉ／ＭＬＦＳ達成後の髄外疾患の発症 ｂ． 難治性：初期治療後にCR/CRi/MLFSを達成できず、血液および/または骨髄の評価による持続性白血病の証拠がある ｃ． AML患者が再発または難治性とみなされるためには、以下のi.のいずれかを含む適切な事前治療を受けていなければなりません。 プリン類似体を含む強化導入化学療法レジメン（FLAG-Ida、CLIA、CLAG-Mなど）またはベネトクラクスの有無にかかわらず同様のレジメンを少なくとも1サイクル実施。42,43 ii. ベネトクラクスによる少なくとも1サイクルの集中導入化学療法（例：ベネトクラクスと7+3またはCPX-351） iii。 ベネトクラクスを使用しない、7 + 3 または 5 + 2 または同様のレジメンなどの集中導入化学療法の少なくとも 2 サイクル iv。 HMA/LDAC +/- 他の薬剤を併用したベネトクラクス 2 サイクル vs. HMA ベースのレジメン 4 サイクル d． T-ALL 患者は、ALL に関する NCCN または ELN2023 ガイドラインに従って、標準的または適切な最前線レジメンを少なくとも 1 サイクル受けている必要があります。44,45 e.混合型または二表現型白血病の患者は、上記の AML 型または ALL 型のいずれかのレジメンを受けている必要があります。 f． 小児患者は、標準的な小児最前線レジメンを少なくとも 1 行行った後に R/R 疾患を患っている必要があります。

7. 初再発患者の場合、用量漸増コホートには、初回再発早期、つまり初回寛解期間が 12 か月以下の患者のみが登録されます。

   1. 持続的または新たなTP53変異を伴って再発した患者は、CR1期間に関係なく適格となる。
   2. ベネトクラクスベースの維持療法で再発した高齢/不適合患者は、CR1期間に関係なく対象となります。

8. 明白な再発はないが、奏効状態が複合CR（cCR = CR/CRi/CRh、つまり芽球5%未満）の測定可能な残存病変（MRD）が陽性の患者が試験の対象となる。

   1. AML患者は、マルチパラメトリックフローサイトメトリーアッセイを使用してMRD≧0.1%を有する場合に適格となる。
   2. T-ALL 患者は、MRD ≧ 0.01% であれば対象となります。 マルチパラメトリックフローサイトメトリーまたは PCR/NGS による（すなわち、PCR および/または NGS [市販の Adaptive clonoSEQ アッセイ] による T 細胞レパトアシークエンシングによって評価される有核細胞 100 万個あたり 100 個以上の残留クローン細胞）。7,11
   3. AMLまたはT-ALLの2次cCR以上の患者は、少なくとも1サイクルのサルベージ療法後に適格となる。
   4. 同種SCT後、または地固め療法または維持療法中にMRDが再発した患者が対象となります。
   5. 初回寛解 cCR の AML 患者は、ELN2022 による有害リスク AML があり、少なくとも以下の治療を受けている必要がある場合に適格となります。

   私。中用量または高用量のシタラビンベースのレジメンを用いた強化導入化学療法を1サイクルおよび地固め化学療法を1サイクル、46またはii．このような患者の予後不良が知られているため、HMA または LDAC を含むベネトクラクスベースの低強度レジメンの 4 サイクル、22、23、47、48、または iii．最前線のＨＭＡベースのレジメン（すなわち、ＣＲ１）の４サイクル、または ｆ． 初回寛解（CR1）の T-ALL 患者は、ALL に関する NCCN または ELN2023 ガイドラインに従って、2 サイクルのフロントライン治療後に陽性 MRD を示した場合に対象となります。44、45

9. 同種SCT後に再発した患者は、すべての移植関連毒性から回復し、グレード1以下の慢性GVHDであれば適格となる可能性がある。
10. FLT3、IDH1/2阻害剤などのFDA承認の治療法による実用化可能な変異を有する患者は、利用可能なFDA承認の治療選択肢のうち少なくとも1つの適切なラインを受けた後に登録することができる。
11. 適切な肝機能（増加がギルバート病または白血病の関与によるものでない限り、直接ビリルビン ≤ 2 x 正常上限（ULN）、および白血病の関与によるものと考えられない限り、AST および/または ALT ≤ 2.5 x ULN。この場合、直接ビリルビンまたはAST および/または ALT ≤ 3 x ULN が適格とみなされます。)
12. コッククロフト・ゴールト式によって計算されるか、24時間の採尿によって測定されるクレアチニンクリアランスが30 mL/分以上の適切な腎機能

13. 患者は以下の心血管パラメータを満たさなければなりません。

    1. 心エコー検査による左心室駆出率（LVEF）≧50％。
    2. スクリーニング心電図におけるフリデリシア補正法（QTcF）による QT 間隔。男性では 450 ミリ秒以下、女性では 470 ミリ秒以下の QTcF として定義されます。

14. 発育中のヒト胎児に対するこの薬剤の影響は不明です。 このため、またこの治験で使用される他の治療薬には催奇形性がある可能性があるため、妊娠の可能性のある女性と男性は、治験参加前から治験期間中、適切な避妊法（ホルモン剤または避妊法、禁欲）を行うことに同意しなければなりません。最後の治療から少なくとも90日間参加していること。 (妊娠評価ポリシー MD アンダーソン施設ポリシー #CLN1114 を参照。これは MDA に登録されている患者にのみ適用されます。 外部参加サイトは、独自の組織ポリシー/SOP に従います。) これには、患者が以下のいずれかの該当する除外要因を呈しない限り、月経の開始（8 歳以上）から 55 歳までのすべての女性患者が含まれます。

    • 閉経後（連続 12 か月以上月経がない）。
    • -子宮摘出術または両側卵管卵巣摘出術の既往。
    • 卵巣不全（閉経期の卵胞刺激ホルモンとエストラジオール、骨盤全体への放射線療法を受けている人）。
    • -両側卵管結紮または別の外科的不妊手術の病歴。
15. 承認された避妊方法は次のとおりです: ホルモン避妊（経口避妊薬、注射、インプラント、経皮パッチ、膣リング）、子宮内避妊具（IUD）、卵管結紮術または子宮摘出術、精管切除術後の被験者/パートナー、埋め込み型または注射型避妊薬、コンドームと殺精子剤。 治験期間と薬物休薬期間の合計期間中に性行為を行わないことは許容される行為です。ただし、定期的な禁欲、リズム法、離脱法は避妊方法として認められません。 女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。
16. このプロトコルで治療を受けるか登録された男性は、研究前、研究参加期間中、および治療完了後 4 か月間、適切な避妊を行うことにも同意する必要があります。
17. 書面によるインフォームド・コンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

除外基準:

1. 患者の白血球数は > 10 x 10⁹/L です。 支持療法として使用されるヒドロキシ尿素および/またはシタラビン（合計 2 g/m2 まで）は、この基準を満たすことが許可されています。
2. 既知の症候性または制御不能なCNS白血病を有する患者。
3. 患者は全身性の真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症を患っており、適切な治療にもかかわらず改善が見られず、感染に関連する兆候/症状が続いている。

4. 以下の心血管疾患のある患者:

   1. - うっ血性心不全、NYHAクラスII以上、心筋症、活動性虚血、または狭心症や心筋梗塞などのその他の制御不能な心臓疾患、過去6か月以内またはスクリーニング時に抗凝固薬を含む治療を必要とする臨床的に重大な不整脈（以上の場合は安定した薬物療法） 6ヶ月以内でも可）
   2. スクリーニング時に臨床的に重大なコントロールされていない高血圧、
   3. MT-0169による治療開始前の3か月以内に、記録された心膜炎（任意のCTCAEグレード）または少なくともCTCAEグレード3の心膜液貯留の病歴がある患者。
   4. -体表面積450mg/m2のドキソルビシン等価累積用量（すべての薬剤を合わせた合計）、または治験責任医師の意見では心筋症のリスクが増加すると考えられるより低い総ドキソルビシン等価累積用量で、アントラサイクリン系薬剤による化学療法を受けているこの研究では。

   私。 累積用量が 300 mg/m2 を超えるアントラサイクリンを投与された患者の場合は、まず医療モニターから承認を得る必要があります。

5. 縦隔照射の既往歴のある患者。
6. -MT-0169の開始前に、2週間または5半減期のいずれか短い方以内に、細胞傷害性化学療法、標的療法、抗体薬物複合体、免疫療法、またはその他の治験療法を以前に使用している。 以前の治療に関連した毒性はすべてグレード ≤ 1 に解決されている必要があります。
7. 同種SCT後に再発した患者は、すべての移植関連毒性から回復し、すべての免疫抑制を解除しており、グレード1以下の慢性GVHDであれば適格である可能性がある。 ステロイドの生理的（「補充」）用量（プレドニゾン 10 mg 以下または同等品）は許容される場合があります。 患者は、研究に登録する前に、少なくとも2週間または5半減期のいずれか長い方の間、カルシニューリン阻害剤を含むすべての免疫抑制を中止しなければなりません。
8. それぞれ検出可能なウイルス DNA または RNA を伴う既知の活動性 B 型肝炎 (HBV) または C 型肝炎 (HCV) 感染、または既知の HIV 感染。
9. 研究者の意見において、研究への参加や遵守を妨げる可能性がある、または患者の安全を損なう可能性があるその他の医学的、心理的、または社会的状態。
10. -患者が登録の少なくとも3か月前に化学療法および/または手術および/または放射線療法による根治的治癒を目的とした治療を完了した場合を除く、悪性腫瘍の既往または付随する悪性腫瘍。 以下の症状に対する根治的治療を完了した患者は、根治的治療を目的とした治療の完了直後、創傷治癒後、検査、画像検査、および/または細胞診/病理学による残存疾患の証拠（非黒色腫など）がない場合に適格となる可能性があります。皮膚がん、または上皮内がん（例：上皮内乳管がん、尿路上皮がん、子宮頸がん、限局性前立腺がん、前がん性結腸ポリープなど）
11. スクリーニング前4週間以内の大手術、または完全に治癒していない大きな創傷。
12. 法的保護措置（後見、信託または正義の保護）を受けている患者、および/または管理されていない精神疾患の併存疾患、進行中の違法薬物乱用、無能力、障害、またはこの臨床試験の治療、追跡調査、要件および手順に従う意思がない患者。
13. 薬物成分または希釈剤を研究するための既知の過敏症または重度のアレルギー
14. 授乳中の女性、尿または血清妊娠検査陽性の妊娠可能性のある女性（WOCBP）、または適切な避妊を維持する意思のないWOCBP
15. 研究薬剤には催奇形性または流産促進作用の可能性があるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 研究薬による母親の治療に続発する授乳中の乳児における有害事象（AE）の潜在的なリスクは不明ですが、潜在的に存在するため、母親がこの研究で治療を受ける場合は母乳育児を中止する必要があります。