Phase-I-Studie mit MT-0169 bei akuter CD38+-Leukämie mit rezidivierter/refraktärer oder messbarer Resterkrankung

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen ≥ 12 Jahre alt sein.
2. ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 2.
3. Patienten müssen eine bestätigte Diagnose von T-ALL oder AML, MDS/AML (10 % bis 19 % Blasten) oder gemischter oder biphänotypischer Leukämie gemäß der International Consensus Classification oder der WHO-Klassifikation haben.40,41
4. Die Patienten müssen entweder an einer rezidivierenden oder refraktären Erkrankung leiden: T-ALL, AML, MDS/AML, MPAL, biphänotypische Leukämie; oder Patienten mit AML oder T-ALL in CR/CRi/CRh mit messbarer Resterkrankung (MRD) und keinen verfügbaren Standard- oder zugelassenen Behandlungsoptionen. Patienten mit MPAL oder biphänotypischer Leukämie sind nur während der Dosissteigerungsphase teilnahmeberechtigt.
5. Patienten müssen eine positive CD38-Expression auf der Leukämiezellpopulation für die Dosissteigerungskohorte und eine CD38-Expression von ≥ 20 % auf der Leukämiezellpopulation mittels Durchflusszytometrie oder IHC für Dosiserweiterungskohorten aufweisen, wie durch Standard-Durchflusszytometrie beurteilt.

6. Rezidivierte oder refraktäre Erkrankung, definiert durch die folgenden Standardkriterien

   A. Rezidiv: Knochenmarksblasten ≥ 5 %, erneutes Auftreten von Blasten im Blut oder Entwicklung einer extramedullären Erkrankung nach Erreichen von CR/CRi/MLFS b. Refraktär: Nach der Erstbehandlung wird CR/CRi/MLFS nicht erreicht, mit Nachweis einer anhaltenden Leukämie durch Blut- und/oder Knochenmarksuntersuchung c. Patienten mit AML müssen zuvor eine geeignete Therapie erhalten haben, damit der Patient als rückfällig oder refraktär gilt, einschließlich einer der folgenden Bedingungen: i. Mindestens 1 Zyklus Purinanalogon mit intensiver Induktionschemotherapie, z. B. FLAG-Ida, CLIA oder CLAG-M oder ähnliche Therapien mit oder ohne Venetoclax.42,43 ii. Mindestens 1 Zyklus intensiver Induktionschemotherapie mit Venetoclax, z. B. 7 + 3 oder CPX-351 mit Venetoclax iii. Mindestens 2 Zyklen einer intensiven Induktionschemotherapie wie 7 + 3 oder 5 + 2 oder ähnliche Therapien ohne Venetoclax iv. 2 Zyklen Venetoclax mit HMA/LDAC +/- anderen Wirkstoffen vs. 4 Zyklen HMA-basiertes Regime d. Patienten mit T-ALL sollten mindestens 1 Zyklus einer Standard- oder geeigneten Erstlinienbehandlung gemäß den NCCN- oder ELN2023-Richtlinien für ALL erhalten haben.44,45 e. Patienten mit gemischter oder biphänotypischer Leukämie sollten eine AML- oder ALL-Typ-Therapie wie oben erwähnt erhalten haben. f. Bei pädiatrischen Patienten muss eine R/R-Erkrankung nach mindestens einer Behandlungslinie mit der pädiatrischen Standardbehandlung an vorderster Front vorliegen.

7. Bei Patienten im ersten Rückfall werden in die Dosiseskalationskohorte nur Patienten im frühen ersten Rückfall aufgenommen, d. h. mit einer ersten Remissionsdauer von ≤ 12 Monaten.

   1. Patienten mit einem Rückfall mit persistierender oder neuer TP53-Mutation sind unabhängig von der CR1-Dauer förderfähig.
   2. Ältere/untaugliche Patienten, die unter einer Venetoclax-basierten Erhaltungstherapie einen Rückfall erleiden, sind unabhängig von der CR1-Dauer förderfähig.

8. Patienten ohne offensichtlichen Rückfall, aber positive messbare Resterkrankung (MRD) mit einem Ansprechstatus von zusammengesetztem CR (cCR = CR/CRi/CRh, d. h. <5 % Blasten) kommen für die Studie in Frage

   1. Patienten mit AML sind teilnahmeberechtigt, wenn sie mithilfe eines multiparametrischen Durchflusszytometrie-Assays eine MRD ≥ 0,1 % aufweisen.
   2. Patienten mit T-ALL kommen in Frage, wenn sie eine MRD von ≥ 0,01 % haben. durch multiparametrische Durchflusszytometrie oder PCR/NGS (d. h. ≥ 100 restliche klonale Zellen pro Million kernhaltiger Zellen, bewertet durch T-Zell-Repertoire-Sequenzierung mittels PCR und/oder NGS [kommerzieller adaptiver clonoSEQ-Assay]).7,11
   3. Patienten im 2. oder höheren cCR für AML oder T-ALL sind nach mindestens einem Salvage-Therapiezyklus förderfähig.
   4. Patienten mit MRD-Rückfall nach allo-SZT oder während einer Konsolidierungs- oder Erhaltungstherapie sind förderfähig.
   5. Patienten mit AML in der ersten Remissions-cCR sind teilnahmeberechtigt, wenn sie gemäß ELN2022 ein unerwünschtes AML-Risiko haben und mindestens Folgendes erhalten haben:

   ich. 1 Zyklus intensiver Induktion und 1 Zyklus Konsolidierungschemotherapie mit mittel- oder hochdosiertem Cytarabin-basiertem Regime,46 oder ii. 4 Zyklen einer Venetoclax-basierten Therapie mit geringerer Intensität, die HMA oder LDAC enthält, aufgrund der bekannten ungünstigen Prognose dieser Patienten22,23,47,48 oder iii. 4 Zyklen HMA-basiertes Frontline-Regime (d. h. CR1) oder f. Patienten mit T-ALL in erster Remission (CR1) kommen in Frage, wenn sie nach 2 Zyklen Erstlinientherapie gemäß den NCCN- oder ELN2023-Richtlinien für ALL eine positive MRD aufweisen.44,45

9. Patienten, die nach einer allo-SZT einen Rückfall erleiden, kommen möglicherweise in Frage, wenn sie sich von allen transplantationsbedingten Toxizitäten erholt haben und nicht mehr als eine chronische GVHD vom Grad 1 aufweisen.
10. Patienten mit umsetzbaren Mutationen mit von der FDA zugelassenen Therapien, z. B. FLT3- oder IDH1/2-Inhibitoren, können aufgenommen werden, nachdem sie mindestens eine geeignete Linie verfügbarer, von der FDA zugelassener Behandlungsoptionen erhalten haben.
11. Angemessene Leberfunktion (direktes Bilirubin ≤ 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, der Anstieg ist auf die Gilbert-Krankheit oder eine leukämische Beteiligung zurückzuführen, und AST und/oder ALT ≤ 2,5 x ULN, sofern nicht aufgrund einer leukämischen Beteiligung in Betracht gezogen, in diesem Fall direktes Bilirubin oder AST und/oder ALT ≤ 3 x ULN gelten als förderfähig.)
12. Ausreichende Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel oder gemessen durch 24-Stunden-Urinsammlung

13. Die Patienten müssen die folgenden kardiovaskulären Parameter erfüllen.

    1. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % laut Echokardiogramm.
    2. QT-Intervall mit Fridericia-Korrekturmethode (QTcF) im Screening-Elektrokardiogramm, definiert als QTcF von ≤450 ms bei Männern oder ≤470 ms bei Frauen.

14. Die Auswirkungen dieses Wirkstoffs auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil andere in dieser Studie verwendete Therapeutika teratogen sein können, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studienbeginn und für die Dauer der Studie zustimmen Teilnahme und für mindestens 90 Tage nach der letzten Behandlung. (Siehe Richtlinie zur Schwangerschaftsbeurteilung MD Anderson Institutional Policy #CLN1114; dies gilt nur für Patienten, die bei MDA eingeschrieben sind. Externe teilnehmende Websites befolgen ihre eigenen institutionellen Richtlinien/SOP.) Dazu gehören alle weiblichen Patienten zwischen dem Einsetzen der Menstruation (bereits im Alter von 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, bei der Patientin liegt ein anwendbarer Ausschlussfaktor vor, der einer der folgenden sein kann:

    • Postmenopausal (keine Menstruation in mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten).
    • Vorgeschichte einer Hysterektomie oder einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie.
    • Eierstockversagen (follikelstimulierendes Hormon und Östradiol in den Wechseljahren, die eine Strahlentherapie des gesamten Beckens erhalten haben).
    • Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder eines anderen chirurgischen Sterilisationsverfahrens.
15. Zugelassene Verhütungsmethoden sind folgende: Hormonelle Empfängnisverhütung (z. B. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Proband/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Verhütungsmittel und Kondome plus Spermizid. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer des Versuchs und der Drogenauswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben. Allerdings sind periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden zur Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
16. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Behandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
17. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat eine Anzahl weißer Blutkörperchen > 10 x 10⁹/L. Hydroxyharnstoff und/oder Cytarabin (insgesamt bis zu 2 g/m2) als unterstützende Behandlung dürfen dieses Kriterium erfüllen.
2. Patienten mit bekannter symptomatischer oder unkontrollierter ZNS-Leukämie.
3. Der Patient leidet an einer systemischen Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion, die anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion aufweist und trotz angemessener Behandlung keine Besserung zeigt.

4. Patienten mit folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

   1. Herzinsuffizienz, NYHA-Klasse ≥II, Kardiomyopathie, aktive Ischämie oder jede andere unkontrollierte Herzerkrankung wie Angina pectoris oder Myokardinfarkt, klinisch signifikante Arrhythmie, die innerhalb der letzten 6 Monate oder beim Screening eine Therapie einschließlich Antikoagulanzien erfordert (stabile medizinische Therapie für > 6 Monate sind akzeptabel)
   2. Klinisch signifikanter unkontrollierter Bluthochdruck zum Zeitpunkt des Screenings,
   3. Patienten mit einer Vorgeschichte von dokumentierter Perikarditis (beliebiger CTCAE-Grad) oder Perikardergüssen von mindestens CTCAE-Grad 3 innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Behandlung mit MT-0169.
   4. Erhielt eine Chemotherapie mit Anthracyclin-Wirkstoffen in einer kumulativen Doxorubicin-Äquivalentdosis (Summe aller Wirkstoffe zusammen) von 450 mg/m2 Körperoberfläche oder einer niedrigeren kumulativen Doxorubicin-äquivalenten Gesamtdosis, die nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko einer Kardiomyopathie erhöhen würde in dieser Studie.

   ich. Für Patienten, die eine kumulative Dosis eines Anthrazyklins von mehr als 300 mg/m2 erhalten haben, muss zunächst die Genehmigung des Medical Monitor eingeholt werden

5. Patienten mit einer mediastinalen Bestrahlung in der Vorgeschichte.
6. Vorherige Anwendung einer zytotoxischen Chemotherapie, gezielten Therapie, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, Immuntherapie oder anderer Prüftherapien innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor Beginn von MT-0169. Alle mit der vorherigen Therapie verbundenen Toxizitäten sollten auf Grad ≤ 1 abgeklungen sein.
7. Patienten, die nach allo-SZT einen Rückfall erleiden, können in Frage kommen, wenn sie sich von allen transplantationsbedingten Toxizitäten erholt haben und keine Immunsuppression mehr erhalten haben und nicht mehr als eine chronische GVHD vom Grad 1 aufweisen. Eine physiologische („Ersatz-“)Dosis von Steroiden (≤ 10 mg Prednison oder Äquivalent) kann akzeptabel sein. Vor der Aufnahme in die Studie müssen die Patienten für mindestens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, von jeglicher Immunsuppression, einschließlich Calcineurininhibitoren, befreit sein.
8. Bekannte aktive Hepatitis B (HBV)- oder Hepatitis C (HCV)-Infektion mit nachweisbarer viraler DNA bzw. RNA oder bekannte HIV-Infektion.
9. Jeder andere medizinische, psychologische oder soziale Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Studienteilnahme oder -compliance beeinträchtigen oder die Patientensicherheit gefährden könnte.
10. Jegliche frühere oder begleitende bösartige Erkrankung, es sei denn, der Patient hat mindestens 3 Monate vor der Einschreibung eine endgültige kurative Behandlung mit Chemotherapie und/oder Operation und/oder Strahlentherapie abgeschlossen. Patienten, die eine endgültige Behandlung für die folgenden Erkrankungen abgeschlossen haben, können unmittelbar nach Abschluss der endgültigen kurativen Therapie, nach der Wundheilung und ohne Anzeichen einer Resterkrankung durch Untersuchung, Bildgebung und/oder Zytologie/Pathologie, z. B. Nicht-Melanom, förderfähig sein Hautkrebs oder ein Carcinoma in situ, z. B. duktales Carcinoma in situ, Urothelkrebs, Gebärmutterhalskrebs, lokalisierter Prostatakrebs, präkanzeröser Dickdarmpolyp usw.
11. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening oder eine größere Wunde, die nicht vollständig verheilt ist.
12. Patienten unter rechtlichen Schutzmaßnahmen (Vormundschaft, Treuhandschaft oder Rechtsschutz) und/oder unkontrollierten psychiatrischen Komorbiditäten, anhaltendem Missbrauch illegaler Substanzen, Unfähigkeit, Beeinträchtigung oder Unwilligkeit, die Behandlungen, Nachsorge, Anforderungen und Verfahren dieser klinischen Studie einzuhalten.
13. Eine bekannte Überempfindlichkeit oder schwere Allergie gegen die Bestandteile oder Verdünnungsmittel des untersuchten Arzneimittels
14. Stillende Frauen, Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) mit positivem Schwangerschaftstest im Urin oder Serum oder WOCBP, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung aufrechtzuerhalten
15. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Studienwirkstoffe möglicherweise teratogene oder abtreibende Wirkungen haben können. Da bei gestillten Säuglingen infolge der Behandlung der Mutter mit Studienwirkstoffen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse (UE) besteht, sollte das Stillen beendet werden, wenn die Mutter im Rahmen dieser Studie behandelt wird.