Badanie fazy I MT-0169 w leczeniu ostrej białaczki CD38+ z nawrotową/oporną na leczenie lub mierzalną chorobą resztkową

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć ukończone 12 lat.
2. Stan wydajności ECOG od o do 2.
3. Pacjenci muszą mieć potwierdzone rozpoznanie T-ALL lub AML, MDS/AML (10% do 19% blastów) lub białaczki mieszanej lub bifenotypowej, zgodnie z Międzynarodową Klasyfikację Konsensusową lub klasyfikacją WHO.40,41
4. Pacjenci muszą mieć chorobę nawrotową lub oporną na leczenie: T-ALL, AML, MDS/AML, MPAL, białaczka bifenotypowa; lub pacjentów z AML lub T-ALL w CR/CRi/CRh z mierzalną chorobą resztkową (MRD) i brakiem dostępnych standardowych lub zatwierdzonych opcji leczenia. Pacjenci z białaczką MPAL lub bifenotypową będą kwalifikować się wyłącznie w fazie zwiększania dawki.
5. Pacjenci będą musieli wykazywać dodatnią ekspresję CD38 w populacji komórek białaczkowych w przypadku kohorty ze zwiększaniem dawki i ekspresję CD38 ≥20% w populacji komórek białaczkowych mierzoną metodą cytometrii przepływowej lub IHC w przypadku kohort ze zwiększaniem dawki, ocenianą za pomocą standardowej cytometrii przepływowej.

6. Choroba nawrotowa lub oporna na leczenie, definiowana według następujących standardowych kryteriów

   A. Nawrót: blasty w szpiku kostnym ≥5%, ponowne pojawienie się blastów we krwi lub rozwój choroby pozaszpikowej po osiągnięciu CR/CRi/MLFS b. Oporny na leczenie: Nieosiągnięcie CR/CRi/MLFS po leczeniu początkowym, z cechami trwałej białaczki w ocenie krwi i/lub szpiku kostnego c. Aby można było uznać pacjenta za osobę z nawrotem lub opornością na leczenie, pacjenci z AML musieli wcześniej otrzymać odpowiednie leczenie, obejmujące którekolwiek z poniższych: Co najmniej 1 cykl analogu puryn zawierający intensywny schemat chemioterapii indukcyjnej, np. FLAG-Ida, CLIA lub CLAG-M lub podobne schematy z wenetoklaksem lub bez niego.42,43 II. Co najmniej 1 cykl intensywnej chemioterapii indukcyjnej z wenetoklaksem, np. 7 + 3 lub CPX-351 z wenetoklaksem iii. Co najmniej 2 cykle intensywnej chemioterapii indukcyjnej, np. 7 + 3 lub 5 + 2, lub podobne schematy bez wenetoklaksu dożylnie. 2 cykle wenetoklaksu z HMA/LDAC +/- innymi lekami v. 4 cykle schematu opartego na HMA d. Pacjenci z T-ALL powinni otrzymać co najmniej 1 cykl standardowego lub odpowiedniego schematu pierwszego rzutu zgodnie z wytycznymi NCCN lub ELN2023 dotyczącymi ALL.44,45 e. Pacjenci z białaczką mieszaną lub bifenotypową powinni otrzymać jeden schemat leczenia typu AML lub ALL, jak wspomniano powyżej f. U dzieci i młodzieży musi wystąpić choroba R/R po co najmniej jednej linii standardowego schematu leczenia pierwszego rzutu u dzieci.

7. W przypadku pacjentów z pierwszym nawrotem do kohorty, w której zwiększana jest dawka, zostaną włączeni wyłącznie pacjenci z wczesnym pierwszym nawrotem, tj. z czasem trwania pierwszej remisji wynoszącym ≤12 miesięcy.

   1. Pacjenci z nawrotem choroby z utrzymującą się lub nową mutacją TP53 będą kwalifikować się niezależnie od czasu trwania CR1.
   2. Starsi/niesprawni pacjenci, u których doszło do nawrotu choroby w wyniku leczenia podtrzymującego opartego na wenetoklaksie, będą kwalifikować się niezależnie od czasu trwania CR1.

8. Do badania zakwalifikują się pacjenci bez jawnej nawrotu choroby, ale z dodatnią mierzalną chorobą resztkową (MRD) i statusem odpowiedzi złożonym CR (cCR = CR/CRi/CRh, tj. <5% blastów).

   1. Pacjenci z AML będą kwalifikować się, jeśli mają MRD ≥ 0,1% w teście wieloparametrycznej cytometrii przepływowej.
   2. Pacjenci z T-ALL będą kwalifikować się, jeśli mają MRD ≥0,01% za pomocą wieloparametrycznej cytometrii przepływowej lub PCR/NGS (tj. ≥ 100 pozostałych komórek klonalnych na milion komórek jądrzastych ocenianych za pomocą sekwencjonowania repertuaru komórek T za pomocą PCR i/lub NGS [komercyjny test Adaptive ClonoSEQ]).7,11
   3. Pacjenci w drugim lub wyższym stadium CCR pod kątem AML lub T-ALL będą kwalifikować się po co najmniej jednym cyklu terapii ratunkowej.
   4. Do badania kwalifikują się pacjenci z nawrotem MRD po allo-SCT lub w trakcie leczenia konsolidacyjnego lub podtrzymującego.
   5. Pacjenci z AML w fazie pierwszej remisji CCR będą kwalifikować się, jeśli mają AML o niekorzystnym ryzyku według ELN2022 i muszą otrzymać co najmniej:

   I. 1 cykl intensywnej indukcji i 1 cykl chemioterapii konsolidacyjnej ze schematem opartym na średnich lub dużych dawkach cytarabiny,46 lub ii. 4 cykle schematu o mniejszej intensywności opartego na wenetoklasie, zawierającego HMA lub LDAC, ze względu na znane niekorzystne rokowanie u takich pacjentów,22,23,47,48 lub iii. 4 cykle pierwszego schematu leczenia opartego na HMA (tj. CR1) lub f. Pacjenci z T-ALL w pierwszej remisji (CR1) będą kwalifikować się, jeśli po 2 cyklach terapii pierwszej linii uzyskają dodatni wynik MRD, zgodnie z wytycznymi NCCN lub ELN2023 dla ALL.44,45

9. Pacjenci z nawrotem po allo-SCT mogą się kwalifikować, jeśli wyzdrowieli po wszystkich toksycznościach związanych z przeszczepem, z przewlekłą GVHD nie wyższą niż 1. stopnia.
10. Pacjenci z możliwymi do zastosowania mutacjami stosującymi terapie zatwierdzone przez FDA, np. inhibitory FLT3, IDH1/2, mogą zostać włączeni do badania po otrzymaniu co najmniej jednej odpowiedniej linii dostępnej opcji leczenia zatwierdzonej przez FDA.
11. Odpowiednia czynność wątroby (bilirubina bezpośrednia ≤ 2 x górna granica normy (GGN), chyba że wzrost wynika z choroby Gilberta lub białaczki, oraz AST i/lub ALT ≤ 2,5 x GGN, chyba że rozważa się to ze względu na białaczkę, w którym to przypadku stężenie bilirubiny bezpośredniej lub AST i/lub ALT ≤ 3 x ULN zostaną uznane za kwalifikujące się.)
12. Prawidłowa czynność nerek przy klirensie kreatyniny ≥ 30 ml/min obliczonym wzorem Cockcrofta-Gaulta lub mierzonym w dobowej zbiórce moczu

13. Pacjenci muszą spełniać następujące parametry sercowo-naczyniowe.

    1. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% w badaniu echokardiograficznym.
    2. Odstęp QT z korekcją metodą Fridericia (QTcF) w elektrokardiogramie przesiewowym, zdefiniowany jako QTcF ≤450 ms u mężczyzn lub ≤470 ms u kobiet.

14. Nie jest znany wpływ tego leku na rozwijający się płód ludzki. Z tego powodu oraz ponieważ inne środki lecznicze stosowane w tym badaniu mogą mieć działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, przez cały czas jego trwania. uczestnictwa i przez co najmniej 90 dni po ostatnim leczeniu. (Patrz Polityka oceny ciąży MD Anderson Institutional Policy #CLN1114; dotyczy to wyłącznie pacjentek zapisanych do MDA. Zewnętrzne strony uczestniczące będą przestrzegać własnych zasad/SOP instytucjonalnych.) Obejmuje to wszystkie pacjentki w okresie od wystąpienia miesiączki (już w wieku 8 lat) do 55. roku życia, chyba że u pacjentki występuje mający zastosowanie czynnik wykluczający, którym może być jeden z poniższych:

    • Okres pomenopauzalny (brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy).
    • Historia histerektomii lub obustronnej salpingooforektomii.
    • Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w okresie menopauzalnym, u których zastosowano radioterapię całej miednicy).
    • Historia obustronnego podwiązania jajowodów lub innego zabiegu chirurgicznej sterylizacji.
15. Zatwierdzone metody kontroli urodzeń są następujące: antykoncepcja hormonalna (tj. pigułki antykoncepcyjne, zastrzyki, implanty, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, pacjentka/partnerka po wazektomii, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy i środek plemnikobójczy. Nieangażowanie się w aktywność seksualną przez cały czas trwania badania i okres wypłukania leku jest akceptowalną praktyką; jednakże okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
16. Mężczyźni leczeni lub włączeni do niniejszego protokołu muszą także zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały okres udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu leczenia.
17. Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjent ma liczbę białych krwinek > 10 x 10⁹/l. Hydroksymocznik i/lub cytarabina (łącznie do 2 g/m2) stosowane w leczeniu wspomagającym mogą spełniać to kryterium.
2. Pacjenci ze stwierdzoną objawową lub niekontrolowaną białaczką ze strony OUN.
3. Pacjent ma ogólnoustrojową infekcję grzybiczą, bakteryjną, wirusową lub inną, która wykazuje utrzymujące się oznaki/objawy związane z infekcją, bez poprawy pomimo odpowiedniego leczenia.

4. Pacjenci z następującymi chorobami układu krążenia:

   1. Zastoinowa niewydolność serca, klasa NYHA ≥II, kardiomiopatia, aktywne niedokrwienie lub inna niekontrolowana choroba serca, taka jak dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego, klinicznie istotna arytmia wymagająca leczenia, w tym antykoagulantami, w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub podczas badań przesiewowych (stabilne leczenie zachowawcze przez > 6 miesięcy jest dopuszczalne)
   2. Klinicznie istotne, niekontrolowane nadciśnienie w momencie badania przesiewowego,
   3. Pacjenci z udokumentowanym zapaleniem osierdzia (dowolny stopień CTCAE) lub wysiękiem w osierdziu co najmniej 3. stopnia według CTCAE w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia MT-0169.
   4. Otrzymałeś chemioterapię z użyciem antracyklin w równoważnej dawce kumulacyjnej doksorubicyny (suma wszystkich leków łącznie) wynoszącej 450 mg/m2 powierzchni ciała lub w niższej całkowitej dawce równoważnej doksorubicyny, która w opinii Badacza zwiększałaby ryzyko kardiomiopatii W tym badaniu.

   I. W przypadku pacjentów, którzy otrzymali skumulowaną dawkę antracykliny większą niż 300 mg/m2 pc., należy najpierw uzyskać zgodę Medical Monitor

5. Pacjenci po napromienianiu śródpiersia.
6. Wcześniejsze zastosowanie jakiejkolwiek chemioterapii cytotoksycznej, terapii celowanej, koniugatów przeciwciało-lek, immunoterapii lub innych terapii eksperymentalnych w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z nich jest krótszy, przed rozpoczęciem MT-0169. Wszystkie objawy toksyczności związane z wcześniejszym leczeniem powinny ustąpić do stopnia ≤1.
7. Pacjenci z nawrotem po allo-SCT mogą się kwalifikować, jeśli wyzdrowieli po wszystkich toksycznościach związanych z przeszczepem i nie stosowali żadnej immunosupresji, a ich przewlekła GVHD nie przekracza 1. stopnia. Dopuszczalna może być fizjologiczna („zastępcza”) dawka steroidów (≤10 mg prednizonu lub jego odpowiednika). Przed włączeniem do badania pacjenci muszą odstawić całą immunosupresję, w tym inhibitory kalcyneuryny, na co najmniej 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
8. Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) z wykrywalnym, odpowiednio, wirusowym DNA lub RNA, lub znane zakażenie wirusem HIV.
9. Każdy inny stan medyczny, psychologiczny lub społeczny, który w opinii badacza może zakłócać udział w badaniu lub przestrzeganie zaleceń lub zagrażać bezpieczeństwu pacjenta.
10. Wszelkie wcześniejsze lub współistniejące nowotwory złośliwe, z wyjątkiem sytuacji, gdy pacjent zakończył ostateczne leczenie w celu wyleczenia, obejmujące chemioterapię i/lub operację i/lub radioterapię, co najmniej 3 miesiące przed włączeniem do badania. Pacjenci, którzy ukończyli ostateczne leczenie następujących schorzeń, mogą kwalifikować się natychmiast po zakończeniu ostatecznej terapii mającej na celu wyleczenie, po zagojeniu się ran i braku dowodów na obecność choroby resztkowej w badaniu, obrazowaniu i/lub cytologii/patologii, np. nowotwór niebędący czerniakiem nowotwory skóry lub rak in situ, np. rak przewodowy in situ, rak nabłonka dróg moczowych, rak szyjki macicy, zlokalizowany rak prostaty, przedrakowy polip jelita grubego itp.
11. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym lub duża rana, która nie została całkowicie zagojona.
12. Pacjenci objęci środkami ochrony prawnej (opieka, powiernictwo lub gwarancja sprawiedliwości) i/lub niekontrolowanymi współistniejącymi chorobami psychicznymi, ciągłym nadużywaniem nielegalnych substancji, niemożnością, jakimkolwiek upośledzeniem lub niechęcią do stosowania się do leczenia, obserwacji, wymagań i procedur tego badania klinicznego.
13. Znana nadwrażliwość lub ciężka alergia na badane składniki leku lub rozcieńczalniki
14. Kobiety karmiące, kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) z dodatnim wynikiem testu ciążowego w moczu lub surowicy lub WOCBP, które nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji
15. Kobiety w ciąży wyłączono z tego badania, ponieważ badane środki mogą mieć potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych (AE) u karmionych piersią niemowląt w następstwie leczenia matki badanymi środkami, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona w ramach tego badania.