Ensaio de Fase I de MT-0169 em Leucemia Aguda CD38+ com Doença Recidivante/Refratária ou Residual Mensurável

Critério de inclusão:

1. Os pacientes precisam ter ≥ 12 anos de idade.
2. Status de desempenho ECOG de o a 2.
3. Os pacientes precisam ter um diagnóstico confirmado de LLA-T, ou LMA, SMD/LMA (10% a 19% de blastos) ou leucemia mista ou bifenotípica, de acordo com a Classificação de Consenso Internacional ou a classificação da OMS.40,41
4. Os pacientes precisam ter doença recidivante ou refratária: LLA-T, LMA, SMD/LMA, MPAL, leucemia bifenotípica; ou pacientes com LMA ou LLA-T em CR/CRi/CRh com doença residual mensurável (DRM) e sem opções de tratamento padrão ou aprovadas disponíveis. Pacientes com MPAL ou leucemia bifenotípica só serão elegíveis durante a fase de aumento da dose.
5. Os pacientes precisarão ter expressão positiva de CD38 na população de células de leucemia para coorte de escalonamento de dose e expressão de CD38 ≥20% na população de células de leucemia por citometria de fluxo ou IHC para coortes de expansão de dose, conforme avaliado pela citometria de fluxo padrão de atendimento.

6. Doença recidivante ou refratária definida pelos critérios padrão como segue

   a. Recidivante: Blastos na medula óssea ≥5%, reaparecimento de blastos no sangue ou desenvolvimento de doença extramedular após obtenção de CR/CRi/MLFS b. Refratário: Falha em alcançar CR/CRi/MLFS após o tratamento inicial, com evidência de leucemia persistente por avaliação de sangue e/ou medula óssea c. Pacientes com LMA devem ter recebido terapia prévia apropriada para que o paciente seja considerado recidivante ou refratário, incluindo qualquer um dos seguintes i. Pelo menos 1 ciclo de análogo de purina contendo regime de quimioterapia de indução intensiva, por exemplo, FLAG-Ida, CLIA ou CLAG-M ou regimes semelhantes com ou sem venetoclax.42,43 ii. Pelo menos 1 ciclo de quimioterapia de indução intensiva com venetoclax, por exemplo, 7 + 3 ou CPX-351 com venetoclax iii. Pelo menos 2 ciclos de quimioterapia de indução intensiva, como 7 + 3 ou 5 + 2 ou regimes semelhantes sem venetoclax iv. 2 ciclos de venetoclax com HMA/LDAC +/- outros agentes v. 4 ciclos de regime baseado em HMA d. Pacientes com LLA-T deveriam ter recebido pelo menos 1 ciclo de um regime de linha de frente padrão ou apropriado de acordo com as diretrizes da NCCN ou ELN2023 para LLA.44,45 e. Pacientes com leucemia mista ou bifenotípica deveriam ter recebido um regime do tipo LMA ou LLA conforme mencionado acima f. Os pacientes pediátricos precisam ter doença R/R após pelo menos uma linha do regime pediátrico padrão de linha de frente.

7. Para pacientes em primeira recaída, a coorte de escalonamento de dose inscreverá apenas pacientes em primeira recaída precoce, ou seja, com duração da primeira remissão ≤12 meses.

   1. Pacientes com recaída com mutação TP53 persistente ou nova serão elegíveis independentemente da duração do CR1.
   2. Pacientes mais velhos/inaptos que recidivarem no regime de manutenção baseado em venetoclax serão elegíveis independentemente da duração do CR1.

8. Pacientes sem recidiva evidente, mas com doença residual mensurável positiva (DRM) com status de resposta de CR composto (cCR = CR/CRi/CRh, ou seja, <5% de blastos) serão elegíveis para o estudo

   1. Pacientes com LMA serão elegíveis se tiverem MRD ≥ 0,1% usando ensaio multiparamétrico de citometria de fluxo.
   2. Pacientes com T-ALL serão elegíveis se tiverem MRD ≥0,01% por citometria de fluxo multiparamétrica ou PCR/NGS (ou seja, ≥ 100 células clonais residuais por milhão de células nucleadas avaliadas por sequenciamento de repertório de células T por PCR e/ou NGS [ensaio clonoSEQ adaptativo comercial]).7,11
   3. Pacientes no 2º ou superior cCR para LMA ou LLA-T serão elegíveis após pelo menos um ciclo de terapia de resgate.
   4. Pacientes com recidiva de MRD após alo-SCT ou durante consolidação ou terapia de manutenção serão elegíveis.
   5. Pacientes com LMA em primeira remissão cCR serão elegíveis se apresentarem LMA de risco adverso de acordo com ELN2022 e devem ter recebido pelo menos,

   eu. 1 ciclo de indução intensiva e 1 ciclo de quimioterapia de consolidação com regime baseado em dose intermediária ou alta de citarabina,46 ou ii. 4 ciclos de regime de menor intensidade à base de venetoclax contendo HMA ou LDAC, devido ao prognóstico adverso conhecido de tais pacientes,22,23,47,48 ou iii. 4 ciclos de regime de linha de frente baseado em HMA (ou seja, CR1), ou f. Pacientes com LLA-T em primeira remissão (CR1) serão elegíveis se apresentarem MRD positivo após 2 ciclos de terapia de primeira linha de acordo com as diretrizes da NCCN ou ELN2023 para LLA.44,45

9. Pacientes com recaída após alo-SCT podem ser elegíveis se tiverem se recuperado de todas as toxicidades relacionadas ao transplante, com DECH crônica não superior a grau 1.
10. Pacientes com mutações acionáveis ​​com terapias aprovadas pela FDA, por exemplo, FLT3, inibidores IDH1/2 podem ser inscritos após terem recebido pelo menos uma linha apropriada de opção de tratamento disponível aprovada pela FDA.
11. Função hepática adequada (bilirrubina direta ≤ 2 x limite superior do normal (LSN), a menos que o aumento seja devido à doença de Gilbert ou envolvimento leucêmico, e AST e/ou ALT ≤ 2,5 x LSN, a menos que seja considerado devido ao envolvimento leucêmico, caso em que bilirrubina direta ou AST e/ou ALT ≤ 3 x ULN serão considerados elegíveis.)
12. Função renal adequada com depuração de creatinina ≥ 30 mL/min calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault ou medida pela coleta de urina de 24 horas

13. Os pacientes devem atender aos seguintes parâmetros cardiovasculares.

    1. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% pelo ecocardiograma.
    2. Intervalo QT com método de correção de Fridericia (QTcF) no eletrocardiograma de triagem, definido como QTcF ≤450 ms em homens ou ≤470 ms em mulheres.

14. Os efeitos deste agente no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, e porque outros agentes terapêuticos utilizados neste estudo podem ser teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a duração do estudo. participação, e por pelo menos 90 dias após o último tratamento. (Consulte a Política de Avaliação de Gravidez Política Institucional do MD Anderson #CLN1114; isso se aplica apenas a pacientes inscritos no MDA. Os locais participantes externos seguirão suas próprias políticas institucionais/SOP.) Isto inclui todas as pacientes do sexo feminino entre o início da menstruação (a partir dos 8 anos de idade) e os 55 anos, a menos que a paciente apresente um fator de exclusão aplicável, que pode ser um dos seguintes:

    • Pós-menopausa (sem menstruação há mais ou igual a 12 meses consecutivos).
    • História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.
    • Insuficiência ovariana (hormônio folículo-estimulante e estradiol na faixa da menopausa, que receberam radioterapia pélvica completa).
    • História de laqueadura tubária bilateral ou outro procedimento cirúrgico de esterilização.
15. Os métodos aprovados de controle de natalidade são os seguintes: contracepção hormonal (ou seja, pílulas anticoncepcionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), laqueadura tubária ou histerectomia, sujeito/parceiro pós-vasectomia, contraceptivos implantáveis ​​​​ou injetáveis e preservativos mais espermicida. Não praticar atividade sexual durante toda a duração do ensaio e durante o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; entretanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos contraceptivos aceitáveis. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.
16. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão do tratamento.
17. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. O paciente apresenta contagem de leucócitos > 10 x 10⁹/L. Hidroxiureia e/ou citarabina (até 2 g/m2 no total) usada como tratamento de suporte é permitida para atender a este critério.
2. Pacientes com leucemia do SNC sintomática ou não controlada conhecida.
3. O paciente tem infecção sistêmica fúngica, bacteriana, viral ou outra que apresenta sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora, apesar do tratamento adequado.

4. Pacientes com as seguintes condições cardiovasculares:

   1. Insuficiência cardíaca congestiva, classe NYHA ≥II, cardiomiopatia, isquemia ativa ou qualquer outra condição cardíaca não controlada, como angina de peito ou infarto do miocárdio, arritmia clinicamente significativa que requer terapia incluindo anticoagulantes nos últimos 6 meses ou na triagem, (terapia médica estável para > 6 meses é aceitável)
   2. Hipertensão não controlada clinicamente significativa no momento da triagem,
   3. Pacientes com histórico de pericardite documentada (qualquer grau CTCAE) ou derrame pericárdico de pelo menos Grau 3 CTCAE dentro de 3 meses antes do início do tratamento com MT-0169.
   4. Recebeu quimioterapia com agentes antraciclinas na dose cumulativa equivalente à doxorrubicina (soma de todos os agentes combinados) de 450 mg/m2 de área de superfície corporal, ou uma dose cumulativa equivalente total inferior à doxorrubicina que, na opinião do Investigador, aumentaria o risco de cardiomiopatia neste estudo.

   eu. Para pacientes que receberam uma dose cumulativa de antraciclina superior a 300 mg/m2, a aprovação deve primeiro ser obtida do Monitor Médico.

5. Pacientes com história de irradiação mediastinal.
6. Uso prévio de qualquer quimioterapia citotóxica, terapia direcionada, conjugados anticorpo-droga, imunoterapia ou outras terapias experimentais dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, antes de iniciar o MT-0169. Todas as toxicidades anteriores relacionadas à terapia deveriam ter resolvido para grau ≤1.
7. Pacientes com recidiva após alo-SCT podem ser elegíveis se tiverem se recuperado de todas as toxicidades relacionadas ao transplante e não tiverem imunossupressão, com DECH crônica não superior a grau 1. A dose fisiológica ("de substituição") de esteróides (≤10 mg de prednisona ou equivalente) pode ser aceitável. Os pacientes devem estar desligados de toda imunossupressão, incluindo inibidores de calcineurina, por pelo menos 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da inscrição no estudo.
8. Infecção ativa conhecida por hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV) com DNA ou RNA viral detectável, respectivamente, ou infecção conhecida por HIV.
9. Qualquer outra condição médica, psicológica ou social que possa interferir na participação ou adesão ao estudo, ou comprometer a segurança do paciente na opinião do investigador.
10. Qualquer malignidade prévia ou concomitante, exceto quando o paciente completou tratamento definitivo com intenção curativa com quimioterapia e/ou cirurgia e/ou radioterapia pelo menos 3 meses antes da inscrição. Pacientes que completaram o tratamento definitivo para as seguintes condições podem ser elegíveis imediatamente após a conclusão da terapia definitiva com intenção curativa, após a cicatrização de feridas e sem evidência de doença residual por exame, imagem e/ou citologia/patologia, por exemplo, não melanoma cânceres de pele ou um carcinoma in situ, por exemplo, carcinoma ductal in situ, câncer urotelial, câncer cervical, câncer de próstata localizado, pólipo de cólon pré-canceroso, etc.
11. Cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores à triagem ou ferida grave que não cicatrizou totalmente.
12. Pacientes sob medida de proteção legal (tutela, tutela ou salvaguarda da justiça) e/ou comorbidades psiquiátricas não controladas, abuso contínuo de substâncias ilícitas, incapacidade, qualquer prejuízo ou falta de vontade de cumprir os tratamentos, acompanhamento, requisitos e procedimentos deste ensaio clínico.
13. Uma hipersensibilidade conhecida ou alergia grave aos componentes ou diluentes do medicamento em estudo
14. Mulheres que amamentam, mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) com teste de gravidez positivo na urina ou no soro, ou WOCBP que não estão dispostas a manter contracepção adequada
15. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os agentes do estudo podem ter potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos (EAs) em lactentes secundários ao tratamento da mãe com os agentes do estudo, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada neste estudo.