Studio di fase I di MT-0169 nella leucemia acuta CD38+ con malattia residua recidivante/refrattaria o misurabile

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere un’età ≥ 12 anni.
2. Performance status ECOG da o a 2.
3. I pazienti devono avere una diagnosi confermata di LLA T, o AML, MDS/AML (dal 10% al 19% di blasti) o leucemia mista o bifenotipica, secondo la classificazione di consenso internazionale o la classificazione dell'OMS.40,41
4. I pazienti devono avere una malattia recidivante o refrattaria: T-ALL, AML, MDS/AML, MPAL, leucemia bifenotipica; o pazienti con LMA o LLA T in CR/CRi/CRh con malattia residua misurabile (MRD) e nessuna opzione di trattamento standard o approvata disponibile. I pazienti affetti da MPAL o leucemia bifenotipica saranno idonei solo durante la fase di aumento della dose.
5. I pazienti dovranno avere un'espressione di CD38 positiva sulla popolazione di cellule leucemiche per coorti di aumento della dose ed espressione di CD38 ≥ 20% sulla popolazione di cellule leucemiche mediante citometria a flusso o IHC per coorti di espansione della dose, come valutato mediante citometria a flusso standard di cura.

6. Malattia recidivante o refrattaria definita secondo criteri standard come segue

   UN. Recidiva: blasti nel midollo osseo ≥5%, ricomparsa di blasti nel sangue o sviluppo di malattia extramidollare in seguito al raggiungimento di CR/CRi/MLFS b. Refrattario: mancato raggiungimento di CR/CRi/MLFS dopo il trattamento iniziale, con evidenza di leucemia persistente mediante valutazione del sangue e/o del midollo osseo c. I pazienti affetti da leucemia mieloide acuta devono aver ricevuto una terapia precedente adeguata affinché il paziente possa essere considerato recidivante o refrattario, inclusa una delle seguenti: i. Almeno 1 ciclo di analoghi delle purine contenenti un regime chemioterapico di induzione intensivo, ad esempio FLAG-Ida, CLIA o CLAG-M o regimi simili con o senza venetoclax.42,43 ii. Almeno 1 ciclo di chemioterapia di induzione intensiva con venetoclax, ad es. 7 + 3 o CPX-351 con venetoclax iii. Almeno 2 cicli di chemioterapia di induzione intensiva come 7+3 o 5+2 o regimi simili senza venetoclax iv. 2 cicli di venetoclax con HMA/LDAC +/- altri agenti v. 4 cicli di regime basato su HMA d. I pazienti con LLA T dovrebbero aver ricevuto almeno 1 ciclo di un regime di prima linea standard o appropriato secondo le linee guida NCCN o ELN2023 per la LLA.44,45 e. I pazienti con leucemia mista o bifenotipica dovrebbero aver ricevuto un regime di tipo AML o ALL come menzionato sopra f. I pazienti pediatrici devono avere una malattia R/R dopo almeno una linea di regime pediatrico standard di prima linea.

7. Per i pazienti alla prima recidiva, la coorte con aumento della dose arruolerà solo i pazienti alla prima recidiva precoce, ovvero con durata della prima remissione ≤12 mesi.

   1. I pazienti con recidiva con mutazione persistente o nuova di TP53 saranno idonei indipendentemente dalla durata della CR1.
   2. I pazienti anziani/non idonei che presentano recidive con un regime di mantenimento a base di venetoclax saranno idonei indipendentemente dalla durata della CR1.

8. I pazienti senza recidiva manifesta ma malattia residua misurabile (MRD) positiva con uno stato di risposta di CR composito (cCR = CR/CRi/CRh, ovvero <5% di blasti) saranno idonei per lo studio

   1. I pazienti con leucemia mieloide acuta saranno idonei se avranno una MRD ≥ 0,1% utilizzando il test di citometria a flusso multiparametrico.
   2. I pazienti affetti da LLA T saranno idonei se hanno una MRD ≥ 0,01% mediante citometria a flusso multiparametrica o PCR/NGS (ovvero, ≥ 100 cellule clonali residue per milione di cellule nucleate valutate mediante sequenziamento del repertorio di cellule T mediante PCR e/o NGS [saggio commerciale Adaptive clonoSEQ]).7,11
   3. I pazienti con cCR 2o o superiore per AML o LLA T saranno idonei dopo almeno un ciclo di terapia di salvataggio.
   4. Saranno idonei i pazienti con recidiva della MRD dopo allo-SCT o durante la terapia di consolidamento o di mantenimento.
   5. I pazienti con leucemia mieloide acuta in prima remissione cCR saranno idonei se presentano leucemia mieloide acuta a rischio avverso secondo ELN2022 e devono aver ricevuto almeno,

   io. 1 ciclo di induzione intensiva e 1 ciclo di chemioterapia di consolidamento con regime a base di citarabina a dosaggio intermedio o elevato,46 o ii. 4 cicli di regime a bassa intensità basato su venetoclax contenente HMA o LDAC, a causa della prognosi avversa di tali pazienti,22,23,47,48 o iii. 4 cicli di regime di prima linea basato su HMA (cioè CR1), o f. I pazienti con LLA T in prima remissione (CR1) saranno idonei se avranno una MRD positiva dopo 2 cicli di terapia di prima linea secondo le linee guida NCCN o ELN2023 per la LLA.44,45

9. I pazienti con recidiva dopo allo-SCT possono essere idonei se si sono ripresi da tutte le tossicità correlate al trapianto, con GVHD cronica non superiore al grado 1.
10. I pazienti con mutazioni utilizzabili con terapie approvate dalla FDA, ad esempio gli inibitori di FLT3 e IDH1/2, possono essere arruolati dopo aver ricevuto almeno una linea appropriata di opzioni terapeutiche disponibili approvate dalla FDA.
11. Funzionalità epatica adeguata (bilirubina diretta ≤ 2 x limite superiore della norma (ULN) a meno che l'aumento non sia dovuto alla malattia di Gilbert o a un coinvolgimento leucemico, e AST e/o ALT ≤ 2,5 x ULN a meno che non siano considerati dovuti a un coinvolgimento leucemico, nel qual caso bilirubina diretta o AST e/o ALT ≤ 3 x ULN saranno considerati idonei.)
12. Funzionalità renale adeguata con clearance della creatinina ≥ 30 ml/min calcolata con la formula di Cockcroft-Gault o misurata mediante raccolta delle urine delle 24 ore

13. I pazienti devono soddisfare i seguenti parametri cardiovascolari.

    1. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% mediante ecocardiogramma.
    2. Intervallo QT con metodo di correzione di Fridericia (QTcF) sull'elettrocardiogramma di screening, definito come QTcF di ≤450 ms nei maschi o ≤470 ms nelle femmine.

14. Gli effetti di questo agente sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo, e poiché altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio possono essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per tutta la durata dello studio. partecipazione e per almeno 90 giorni dopo l'ultimo trattamento. (Fare riferimento alla Politica di valutazione della gravidanza MD Anderson Politica istituzionale n. CLN1114; questo si applica solo ai pazienti arruolati presso MDA. I siti partecipanti esterni seguiranno le proprie politiche istituzionali/SOP.) Ciò include tutte le pazienti di sesso femminile tra l'inizio delle mestruazioni (già a 8 anni di età) e 55 anni, a meno che la paziente non presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti:

    • Postmenopausa (nessuna mestruazione per un periodo maggiore o uguale a 12 mesi consecutivi).
    • Anamnesi di isterectomia o salpingo-ovariectomia bilaterale.
    • Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo in menopausa, che hanno ricevuto radioterapia dell'intera pelvi).
    • Storia di legatura bilaterale delle tube o altra procedura di sterilizzazione chirurgica.
15. I metodi contraccettivi approvati sono i seguenti: contraccezione ormonale (ad esempio pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, soggetto/partner post vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuali per tutta la durata dello studio e nel periodo di sospensione del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.
16. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento del trattamento.
17. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Il paziente ha una conta dei globuli bianchi > 10 x 10⁹/L. L'idrossiurea e/o la citarabina (fino a 2 g/m2 totali) utilizzate come terapia di supporto possono soddisfare questo criterio.
2. Pazienti con leucemia del sistema nervoso centrale sintomatica o non controllata nota.
3. Il paziente ha un'infezione sistemica fungina, batterica, virale o di altro tipo che mostra segni/sintomi persistenti correlati all'infezione senza miglioramento nonostante un trattamento appropriato.

4. Pazienti con le seguenti condizioni cardiovascolari:

   1. Insufficienza cardiaca congestizia, classe NYHA ≥ II, cardiomiopatia, ischemia attiva o qualsiasi altra condizione cardiaca non controllata come angina pectoris o infarto del miocardio, aritmia clinicamente significativa che ha richiesto terapia comprendente anticoagulanti negli ultimi 6 mesi o allo screening (terapia medica stabile per > 6 mesi sono accettabili)
   2. Ipertensione non controllata clinicamente significativa al momento dello screening,
   3. Pazienti con una storia documentata di pericardite (qualsiasi grado CTCAE) o versamenti pericardici di almeno grado 3 CTCAE entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento con MT-0169.
   4. - Ricetta chemioterapia con agenti antraciclinici alla dose cumulativa equivalente di doxorubicina (somma per tutti gli agenti combinati) di 450 mg/m2 di superficie corporea, o una dose cumulativa equivalente di doxorubicina totale inferiore che, a parere dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio di cardiomiopatia in questo studio.

   io. Per i pazienti che hanno ricevuto una dose cumulativa di antraciclina superiore a 300 mg/m2, è necessario ottenere prima l'approvazione del Medical Monitor.

5. Pazienti con una storia di irradiazione mediastinica.
6. Utilizzo precedente di qualsiasi chemioterapia citotossica, terapia mirata, coniugati farmaco-anticorpo, immunoterapia o altre terapie sperimentali entro 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il più breve, prima di iniziare MT-0169. Tutte le tossicità correlate alla terapia precedente dovrebbero essersi risolte al grado ≤1.
7. I pazienti con recidiva dopo allo-SCT possono essere idonei se si sono ripresi da tutte le tossicità correlate al trapianto e non hanno più alcuna immunosoppressione, con GVHD cronica di grado 1 non superiore. La dose fisiologica ("sostitutiva") di steroidi (≤10 mg di prednisone o equivalente) può essere accettabile. I pazienti devono essere sospesi da qualsiasi terapia immunosoppressiva, compresi gli inibitori della calcineurina, per almeno 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima dell'arruolamento nello studio.
8. Infezione attiva nota da epatite B (HBV) o epatite C (HCV) con DNA o RNA virale rilevabili, rispettivamente, o infezione nota da HIV.
9. Qualsiasi altra condizione medica, psicologica o sociale che possa interferire con la partecipazione o la conformità allo studio o compromettere la sicurezza del paziente secondo l'opinione dello sperimentatore.
10. Qualsiasi tumore maligno precedente o concomitante, tranne quando il paziente ha completato un trattamento definitivo con intento curativo con chemioterapia e/o chirurgia e/o radioterapia almeno 3 mesi prima dell'arruolamento. I pazienti che hanno completato il trattamento definitivo per le seguenti condizioni possono essere idonei immediatamente dopo il completamento della terapia definitiva con intento curativo, dopo la guarigione delle ferite e senza evidenza di malattia residua mediante esame, imaging e/o citologia/patologia, ad esempio non melanoma tumori della pelle o un carcinoma in situ, ad esempio carcinoma duttale in situ, cancro uroteliale, cancro cervicale, cancro della prostata localizzato, polipo precanceroso del colon, ecc.
11. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dello screening o ferita grave che non è completamente guarita.
12. Pazienti sottoposti a misure di protezione legale (tutela, amministrazione fiduciaria o salvaguardia della giustizia) e/o comorbidità psichiatriche non controllate, abuso di sostanze illecite in corso, incapacità, qualsiasi menomazione o riluttanza a rispettare i trattamenti, il follow-up, i requisiti e le procedure di questa sperimentazione clinica.
13. Una nota ipersensibilità o grave allergia ai componenti o ai diluenti del farmaco in studio
14. Donne che allattano, donne in età fertile (WOCBP) con test di gravidanza su urina o siero positivo o WOCBP che non sono disposte a mantenere un'adeguata contraccezione
15. Le donne incinte sono escluse da questo studio perché gli agenti in studio possono avere potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi (EA) nei lattanti secondario al trattamento della madre con gli agenti in studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata in questo studio.