Фаза I исследования MT-0169 при CD38+ остром лейкозе с рецидивирующим/рефрактерным или измеримым остаточным заболеванием

Критерии включения:

1. Возраст пациентов должен быть ≥ 12 лет.
2. Статус работоспособности ECOG от 0 до 2.
3. Пациенты должны иметь подтвержденный диагноз Т-ОЛЛ или ОМЛ, МДС/ОМЛ (от 10% до 19% бластов) или смешанного или бифенотипического лейкоза в соответствии с Международной консенсусной классификацией или классификацией ВОЗ.40,41
4. У пациентов должно быть либо рецидивирующее, либо рефрактерное заболевание: Т-ОЛЛ, ОМЛ, МДС/ОМЛ, MPAL, бифенотипический лейкоз; или пациенты с ОМЛ или Т-ОЛЛ с CR/CRi/CRh с измеримой остаточной болезнью (MRD) и отсутствием доступных стандартных или одобренных вариантов лечения. Пациенты с MPAL или бифенотипическим лейкозом будут иметь право на участие только на этапе повышения дозы.
5. Пациенты должны иметь положительную экспрессию CD38 в популяции лейкозных клеток для когорты увеличения дозы и экспрессию CD38 ≥20% в популяции лейкозных клеток с помощью проточной цитометрии или ИГХ для когорт с увеличением дозы, как оценивается с помощью стандартной проточной цитометрии.

6. Рецидивирующее или рефрактерное заболевание, определяемое по следующим стандартным критериям:

   а. Рецидив: бласты костного мозга ≥5%, повторное появление бластов в крови или развитие экстрамедуллярного заболевания после достижения CR/CRi/MLFS b. Рефрактерность: неспособность достичь CR/CRi/MLFS после первоначального лечения, с признаками персистирующего лейкоза по данным анализа крови и/или костного мозга c. Для того чтобы пациенты с ОМЛ могли считаться рецидивирующими или рефрактерными, они должны были получить соответствующую предшествующую терапию, включая любое из следующего: i. По крайней мере, 1 цикл лечения аналогами пурина, содержащими интенсивную индукционную химиотерапию, например, FLAG-Ida, CLIA или CLAG-M или аналогичные схемы с венетоклаксом или без него.42,43 ii. По крайней мере, 1 цикл интенсивной индукционной химиотерапии с венетоклаксом, например, 7 + 3 или CPX-351 с венетоклаксом iii. По крайней мере, 2 цикла интенсивной индукционной химиотерапии, например 7 + 3 или 5 + 2, или аналогичные схемы без венетоклакса внутривенно. 2 цикла венетоклакса с HMA/LDAC +/- другие препараты v. 4 цикла режима на основе HMA d. Пациенты с Т-ОЛЛ должны были получить как минимум 1 цикл стандартной или соответствующей схемы первой линии в соответствии с рекомендациями NCCN или ELN2023 для ОЛЛ.44,45 e. Пациенты со смешанным или бифенотипическим лейкозом должны получать одну схему лечения ОМЛ или ОЛЛ, как указано выше f. У педиатрических пациентов должно быть выявлено заболевание R/R после хотя бы одной линии стандартного педиатрического режима первой линии.

7. Для пациентов с первым рецидивом в группу повышения дозы будут включаться только пациенты с ранним первым рецидивом, т. е. с продолжительностью первой ремиссии ≤12 месяцев.

   1. Пациенты с рецидивом и стойкой или новой мутацией TP53 будут иметь право на участие независимо от продолжительности CR1.
   2. Пожилые/непригодные пациенты, у которых возник рецидив на схеме поддерживающей терапии на основе венетоклакса, будут иметь право на участие независимо от продолжительности CR1.

8. К участию в исследовании допускаются пациенты без явного рецидива, но с положительной измеримой остаточной болезнью (МОБ) и статусом ответа комбинированного полного ответа (cCR = CR/CRi/CRh, т.е. <5% бластов).

   1. Пациенты с ОМЛ будут иметь право на участие в программе, если их MRD ≥ 0,1% при использовании многопараметрического анализа проточной цитометрии.
   2. Пациенты с T-ALL будут иметь право на участие, если у них MRD ≥0,01%. с помощью многопараметрической проточной цитометрии или ПЦР/NGS (т.е. ≥ 100 остаточных клональных клеток на миллион ядросодержащих клеток, оцененных с помощью секвенирования репертуара Т-клеток с помощью ПЦР и/или NGS [коммерческий адаптивный анализ clonoSEQ]).7,11
   3. Пациенты со 2-м или более высоким уровнем cCR по поводу ОМЛ или Т-ОЛЛ будут иметь право на участие как минимум после одного цикла спасительной терапии.
   4. К участию в программе допускаются пациенты с рецидивом MRD после алло-СКТ или во время консолидационной или поддерживающей терапии.
   5. Пациенты с ОМЛ в стадии первой ремиссии cCR будут иметь право на участие в программе, если они имеют неблагоприятный риск ОМЛ согласно ELN2022 и должны получить как минимум

   я. 1 цикл интенсивной индукционной и 1 цикл консолидирующей химиотерапии со схемой на основе цитарабина промежуточных или высоких доз,46 или ii. 4 цикла режима низкой интенсивности на основе венетоклакса, содержащего HMA или LDAC, поскольку известен неблагоприятный прогноз для таких пациентов22,23,47,48 или iii. 4 цикла передовой схемы на основе HMA (т.е. CR1) или f. Пациенты с T-ALL в первой ремиссии (CR1) будут иметь право на участие в программе, если у них будет положительный MRD после 2 циклов терапии первой линии в соответствии с рекомендациями NCCN или ELN2023 для ALL.44,45

9. Пациенты с рецидивом после алло-СКТ могут иметь право на участие в программе, если они вылечились от всех токсических явлений, связанных с трансплантацией, и имеют хроническую РТПХ не более 1 степени.
10. Пациенты с действенными мутациями, получающие одобренные FDA методы лечения, например, ингибиторы FLT3, IDH1/2, могут быть включены в исследование после того, как они получат хотя бы одну подходящую линию доступного варианта лечения, одобренного FDA.
11. Адекватная функция печени (прямой билирубин < 2 x верхняя граница нормы (ВГН), если увеличение не вызвано болезнью Жильбера или поражением лейкемии, а АСТ и/или АЛТ < 2,5 x ВГН, если не предполагается, что это связано с поражением лейкемии, в этом случае прямой билирубин или АСТ и/или АЛТ ≤ 3 x ВГН будут считаться подходящими.)
12. Адекватная функция почек с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин, рассчитанным по формуле Кокрофта-Голта или измеренным путем 24-часового сбора мочи.

13. Пациенты должны соответствовать следующим сердечно-сосудистым параметрам.

    1. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50 % по данным эхокардиограммы.
    2. Интервал QT с методом коррекции Фридериции (QTcF) на скрининговой электрокардиограмме, определяемый как QTcF ≤450 мс у мужчин или ≤470 мс у женщин.

14. Влияние этого агента на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что другие терапевтические средства, использованные в этом исследовании, могут быть тератогенными, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, в течение всего периода исследования. участия и в течение как минимум 90 дней после последнего лечения. (См. Политику оценки беременности, Институциональную политику MD Anderson № CLN1114; это относится только к пациентам, зарегистрированным в MDA. Внешние участвующие сайты будут следовать своей собственной институциональной политике/СОП.) Сюда входят все пациентки женского пола в возрасте от начала менструации (уже в возрасте 8 лет) до 55 лет, если только у пациентки нет применимого исключающего фактора, который может быть одним из следующих:

    • Постменопауза (отсутствие менструаций в течение более или равных 12 месяцев подряд).
    • Гистерэктомия или двусторонняя сальпингоофорэктомия в анамнезе.
    • Овариальная недостаточность (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в менопаузальном периоде, получившие лучевую терапию всего таза).
    • В анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб или другая хирургическая процедура стерилизации.
15. К одобренным методам контроля над рождаемостью относятся следующие: гормональная контрацепция (т. е. противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль (ВМС), перевязка маточных труб или гистерэктомия, вазэктомия субъекта/партнера, имплантируемые или инъекционные контрацептивы. и презервативы плюс спермицид. Воздержание от сексуальной активности на протяжении всего исследования и периода отмены препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
16. Мужчины, получавшие лечение или участвующие в этом протоколе, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до начала исследования, на время участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения лечения.
17. Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

1. У пациента количество лейкоцитов > 10 x 10⁹/л. Гидроксимочевина и/или цитарабин (всего до 2 г/м2), используемые в качестве поддерживающей терапии, разрешены для соответствия этому критерию.
2. Пациенты с известным симптоматическим или неконтролируемым лейкозом ЦНС.
3. У пациента системная грибковая, бактериальная, вирусная или другая инфекция, признаки/симптомы которой продолжают проявляться, связанные с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующее лечение.

4. Пациенты со следующими сердечно-сосудистыми заболеваниями:

   1. Застойная сердечная недостаточность, класс ≥II по NYHA, кардиомиопатия, активная ишемия или любое другое неконтролируемое сердечное заболевание, такое как стенокардия или инфаркт миокарда, клинически значимая аритмия, требующая терапии, включая антикоагулянты, в течение последних 6 месяцев или при скрининге (стабильная медикаментозная терапия > 6 месяцев приемлемо)
   2. Клинически значимая неконтролируемая артериальная гипертензия на момент скрининга,
   3. Пациенты с подтвержденным перикардитом (любой степени CTCAE) или перикардиальными выпотами не менее 3 степени по CTCAE в течение 3 месяцев до начала лечения MT-0169.
   4. Получал химиотерапию антрациклиновыми препаратами в эквивалентной кумулятивной дозе доксорубицина (сумма всех агентов вместе взятых) 450 мг/м2 площади поверхности тела или в более низкой общей эквивалентной кумулятивной дозе доксорубицина, которая, по мнению исследователя, могла бы увеличить риск кардиомиопатии. в этом исследовании.

   я. Для пациентов, получивших кумулятивную дозу антрациклина более 300 мг/м2, сначала необходимо получить одобрение медицинского монитора.

5. Пациенты с облучением средостения в анамнезе.
6. Предварительное использование любой цитотоксической химиотерапии, таргетной терапии, конъюгатов антитело-лекарственное средство, иммунотерапии или других исследуемых методов лечения в течение 2 недель или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что короче, до начала применения MT-0169. Все токсичности, связанные с предшествующей терапией, должны были разрешиться до степени ≤1.
7. Пациенты с рецидивом после алло-ТККТ могут иметь право на участие в программе, если они вылечились от всех токсических эффектов, связанных с трансплантацией, отказались от всех иммуносупрессивных препаратов и имеют хроническую РТПХ не более 1 степени. Физиологическая («замещающая») доза стероидов (<10 мг преднизолона или его эквивалента) может быть приемлемой. Перед включением в исследование пациенты должны отказаться от всех иммуносупрессивных препаратов, включая ингибиторы кальциневрина, в течение как минимум 2 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, какой из них дольше.
8. Известная активная инфекция гепатита B (HBV) или гепатита C (HCV) с обнаруживаемой вирусной ДНК или РНК соответственно или известная ВИЧ-инфекция.
9. Любое другое медицинское, психологическое или социальное состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать участию в исследовании или соблюдению режима лечения или поставить под угрозу безопасность пациента.
10. Любое предшествующее или сопутствующее злокачественное новообразование, за исключением случаев, когда пациент завершил окончательное лечение с целью лечения химиотерапией и/или хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией не менее чем за 3 месяца до включения в исследование. Пациенты, завершившие радикальное лечение следующих состояний, могут иметь право на участие сразу после завершения окончательной лечебной терапии, после заживления ран и отсутствия признаков остаточного заболевания при обследовании, визуализации и/или цитологии/патологии, например немеланомы. рак кожи или карцинома in-situ, например, протоковая карцинома in-situ, уротелиальный рак, рак шейки матки, локализованный рак простаты, предраковый полип толстой кишки и т.д.
11. Крупная операция в течение 4 недель до скрининга или серьезная рана, которая не зажила полностью.
12. Пациенты, находящиеся под мерами правовой защиты (опека, попечительство или гарантия правосудия) и/или имеющие неконтролируемые сопутствующие психиатрические заболевания, продолжающееся злоупотребление запрещенными психоактивными веществами, неспособность, любые нарушения или нежелание соблюдать лечение, последующее наблюдение, требования и процедуры настоящего клинического исследования.
13. Известная гиперчувствительность или тяжелая аллергия на компоненты исследуемого препарата или разбавители.
14. Кормящие женщины, женщины детородного возраста (WOCBP) с положительным тестом на беременность в моче или сыворотке или WOCBP, которые не желают использовать адекватную контрацепцию.
15. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку исследуемые агенты могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений (НЯ) у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери исследуемыми препаратами, грудное вскармливание следует прекратить, если мать проходит лечение в рамках этого исследования.