재발성/불응성 또는 측정 가능한 잔류 질환이 있는 CD38+ 급성 백혈병에 대한 MT-0169의 1상 시험

포함 기준:

1. 환자는 12세 이상이어야 합니다.
2. ECOG 수행도 상태는 0~2입니다.
3. 환자는 국제 합의 분류 또는 WHO 분류에 따라 T-ALL, AML, MDS/AML(10%~19% 모세포) 또는 혼합형 또는 이형형 백혈병으로 진단된 확인된 진단을 받아야 합니다.40,41
4. 환자는 재발성 또는 불응성 질환을 갖고 있어야 합니다: T-ALL, AML, MDS/AML, MPAL, 이형형 백혈병; 또는 측정 가능한 잔존 질환(MRD)이 있고 이용 가능한 표준 또는 승인된 치료 옵션이 없는 CR/CRi/CRh의 AML 또는 T-ALL 환자. MPAL 또는 양성형 백혈병 환자는 용량 증량 단계에서만 자격을 갖습니다.
5. 환자는 표준 치료 유세포 분석법으로 평가한 바와 같이 용량 증량 코호트의 경우 백혈병 세포 집단에서 양성 CD38 발현이 있어야 하고 유세포 분석법 또는 용량 확장 코호트의 경우 IHC에 의한 백혈병 세포 집단의 CD38 발현 ≥20%가 필요합니다.

6. 표준기준에 따라 다음과 같이 정의되는 재발성 또는 불응성 질환

   ㅏ. 재발: 골수 모세포 ≥5%, 혈액 내 모세포 재발 또는 CR/CRi/MLFS 달성 후 골수외 질환 발생 b. 불응성: 혈액 및/또는 골수 평가에서 지속적인 백혈병의 증거가 있는 초기 치료 후 CR/CRi/MLFS를 달성하지 못함 c. AML 환자는 재발 또는 불응성으로 간주되기 위해 다음 중 하나를 포함하여 적절한 사전 치료를 받아야 합니다. i. 집중 유도 화학 요법(예: FLAG-Ida, CLIA 또는 CLAG-M 또는 베네토클락스 유무에 관계없이 유사한 요법)을 포함하는 퓨린 유사체의 최소 1주기.42,43 ii. 베네토클락스를 사용한 집중 유도 화학요법(예: 7 + 3 또는 베네토클락스 iii을 사용한 CPX-351)을 최소 1주기 이상. 7 + 3 또는 5 + 2 또는 베네토클락스 없이 유사한 요법과 같은 집중 유도 화학요법을 최소 2주기 iv. HMA/LDAC +/- 기타 약제와 함께 베네토클락스 2주기 v. HMA 기반 요법 4주기 d. T-ALL 환자는 ALL에 대한 NCCN 또는 ELN2023 지침에 따라 최소 1주기의 표준 또는 적절한 일선 요법을 받아야 합니다.44,45 e. 혼합형 또는 양성형 백혈병 환자는 위에서 언급한 AML 또는 ALL 유형 중 하나의 요법을 받아야 합니다. f. 소아 환자는 최소한 한 가지 표준 소아 최전선 요법을 받은 후 R/R 질환이 있어야 합니다.

7. 첫 번째 재발 환자의 경우 용량 증량 코호트는 초기 첫 번째 재발 환자, 즉 첫 번째 완화 기간이 12개월 이하인 환자만 등록합니다.

   1. 지속성 또는 새로운 TP53 돌연변이로 재발하는 환자는 CR1 기간에 관계없이 적격합니다.
   2. 베네토클락스 기반 유지 요법으로 재발한 노인/부적합 환자는 CR1 기간에 관계없이 적격합니다.

8. 명백한 재발은 없지만 복합 CR(cCR = CR/CRi/CRh, 즉 <5% 폭발)의 반응 상태를 지닌 측정 가능한 잔존 질환(MRD)이 양성인 환자는 시험에 참여할 자격이 있습니다.

   1. AML 환자는 다중 매개변수 유세포 분석법을 사용하여 MRD가 0.1% 이상인 경우 적격합니다.
   2. T-ALL 환자는 MRD가 0.01% 이상인 경우 적격합니다. 다중 매개변수 유동 세포 계측법 또는 PCR/NGS(즉, PCR 및/또는 NGS[상업적 적응형 clonoSEQ 분석]에 의한 T 세포 레퍼토리 시퀀싱으로 평가된 백만 개의 유핵 세포당 ≥ 100개의 잔여 클론 세포).7,11
   3. AML 또는 T-ALL에 대한 2차 이상의 cCR 환자는 최소 1주기의 구제 요법 후에 자격을 갖추게 됩니다.
   4. allo-SCT 후 또는 강화 또는 유지 요법 중 MRD 재발 환자가 적합합니다.
   5. 첫 번째 완화 cCR에서 AML 환자는 ELN2022에 따른 유해 위험 AML이 있고 최소한 다음을 받아야 하는 경우 자격이 됩니다.

   나. 1주기의 집중 유도 및 1주기의 통합 화학요법(중간 또는 고용량 시타라빈 기반 요법),46 또는 ii. HMA 또는 LDAC를 포함하는 베네토클락스 기반 저강도 요법의 4주기(해당 환자의 불리한 예후로 인해)22,23,47,48 또는 iii. 일선 HMA 기반 요법(즉, CR1)의 4주기, 또는 f. 첫 관해(CR1) 상태의 T-ALL 환자는 ALL에 대한 NCCN 또는 ELN2023 지침에 따라 2주기의 일선 치료 후 양성 MRD가 있는 경우 적격합니다.44,45

9. allo-SCT 후 재발한 환자는 1등급 만성 GVHD 이하의 모든 이식 관련 독성에서 회복된 경우 적격할 수 있습니다.
10. FDA 승인 치료법(예: FLT3, IDH1/2 억제제)으로 실행 가능한 돌연변이가 있는 환자는 FDA 승인 치료 옵션 중 적어도 하나의 적절한 계열을 받은 후 등록할 수 있습니다.
11. 적절한 간 기능(길버트병이나 백혈병 침범으로 인해 증가하지 않는 한 직접 빌리루빈 ≤ 2 x 정상 상한(ULN), 백혈병 침범으로 인해 고려되지 않는 한 AST 및/또는 ALT ≤ 2.5 x ULN, 이 경우 직접 빌리루빈 또는 AST 및/또는 ALT ≤ 3 x ULN이 적격한 것으로 간주됩니다.)
12. Cockcroft-Gault 공식으로 계산하거나 24시간 소변 수집으로 측정하여 크레아티닌 청소율 ≥ 30mL/min을 갖춘 적절한 신장 기능

13. 환자는 다음 심혈관 매개변수를 충족해야 합니다.

    1. 심장초음파 검사에서 좌심실 박출률(LVEF) ≥ 50%.
    2. 심전도 검사 시 프리데리시아 교정 방법(QTcF)을 사용한 QT 간격은 남성의 경우 450ms 이하, 여성의 경우 470ms 이하의 QTcF로 정의됩니다.

14. 발달 중인 인간 태아에 대한 이 물질의 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로, 그리고 이 시험에 사용된 다른 치료제는 기형을 유발할 수 있으므로, 가임기 여성과 남성은 연구 시작 전, 연구 기간 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 피임의 장벽 방법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 참여, 그리고 마지막 치료 후 최소 90일 동안. (임신 평가 정책 MD Anderson 기관 정책 #CLN1114를 참조하십시오. 이는 MDA에 등록된 환자에게만 적용됩니다. 외부 참여 사이트는 자체 기관 정책/SOP를 따릅니다.) 여기에는 환자가 다음 중 하나일 수 있는 적용 가능한 배제 요인을 나타내지 않는 한 월경 시작(초기 8세)부터 55세 사이의 모든 여성 환자가 포함됩니다.

    • 폐경기(연속 12개월 이상 월경이 없는 경우).
    • 자궁절제술 또는 양측 난관난소절제술의 병력.
    • 난소부전(폐경기의 난포자극호르몬 및 에스트라디올, 골반 전체 방사선 치료를 받은 자).
    • 양측 난관 결찰 또는 기타 외과적 불임 시술의 병력.
15. 승인된 피임 방법은 다음과 같습니다: 호르몬 피임약(예: 피임약, 주사, 이식, 경피 패치, 질 링), 자궁내 장치(IUD), 난관 결찰 또는 자궁 적출술, 정관 절제술 후 피험자/파트너, 이식형 또는 주사형 피임약 , 콘돔과 살정제. 전체 시험 기간 및 약물 휴약 기간 동안 성행위를 하지 않는 것은 허용되는 관행입니다. 그러나 주기적인 금욕, 리듬법, 금단법은 허용되는 피임 방법이 아닙니다. 여성이 자신 또는 파트너가 본 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다.
16. 이 프로토콜에 치료를 받거나 등록된 남성은 연구 전, 연구 참여 기간 및 치료 완료 후 4개월 동안 적절한 피임법을 사용하는 데에도 동의해야 합니다.
17. 서면 동의서에 대한 이해 능력과 서명 의지.

제외 기준:

1. 환자의 백혈구 수치가 > 10 x 10⁹/L입니다. 지지 요법으로 사용되는 수산소 및/또는 시타라빈(최대 총 2g/m2)은 이 기준을 충족하는 것이 허용됩니다.
2. 증상이 있거나 조절되지 않는 중추신경계 백혈병이 있는 것으로 알려진 환자.
3. 환자는 적절한 치료에도 불구하고 개선되지 않고 감염과 관련된 지속적인 징후/증상을 나타내는 전신 진균, 세균, 바이러스 또는 기타 감염이 있습니다.

4. 다음과 같은 심혈관 질환이 있는 환자:

   1. 울혈성 심부전, NYHA 클래스 ≥II, 심근병증, 활동성 허혈 또는 협심증이나 심근경색과 같은 기타 조절되지 않는 심장 질환, 지난 6개월 이내에 또는 스크리닝 당시 항응고제를 포함한 치료가 필요한 임상적으로 유의미한 부정맥, 6개월은 인정)
   2. 스크리닝 당시 임상적으로 유의미한 조절되지 않는 고혈압,
   3. MT-0169 치료 시작 전 3개월 이내에 기록된 심낭염(모든 CTCAE 등급) 또는 최소 CTCAE 등급 3의 심낭 삼출 병력이 있는 환자.
   4. 450mg/m2 체표면적의 독소루비신 등가 누적 용량(모든 약물의 합) 또는 연구자의 의견에 따르면 심근병증의 위험을 증가시킬 수 있는 더 낮은 총 독소루비신 등가 누적 용량의 안트라사이클린 제제를 사용한 화학요법을 받은 경우 본 연구에서는.

   나. 300 mg/m2 이상의 안트라사이클린 누적 용량을 투여받은 환자의 경우 먼저 의료 모니터의 승인을 받아야 합니다.

5. 종격동 방사선 조사의 병력이 있는 환자.
6. MT-0169를 시작하기 전 2주 또는 5회 반감기 중 더 짧은 기간 이내에 세포독성 화학요법, 표적 요법, 항체-약물 접합체, 면역요법 또는 기타 연구 요법을 사전에 사용함. 모든 이전 치료 관련 독성은 1등급 이하로 해결되어야 합니다.
7. allo-SCT 후 재발한 환자가 모든 이식 관련 독성에서 회복되고 모든 면역억제를 해제했으며 1등급 이하의 만성 GVHD인 경우 적격할 수 있습니다. 생리학적("대체") 스테로이드 용량(프레드니손 10mg 이하 또는 이에 상응하는 용량)이 허용될 수 있습니다. 환자는 연구에 등록하기 전 최소 2주 또는 5회 반감기 중 더 긴 기간 동안 칼시뉴린 억제제를 포함한 모든 면역억제제를 중단해야 합니다.
8. 각각 검출 가능한 바이러스 DNA 또는 RNA에 의한 활동성 B형 간염(HBV) 또는 C형 간염(HCV) 감염 또는 알려진 HIV 감염.
9. 연구자가 판단할 때 연구 참여 또는 준수를 방해하거나 환자의 안전을 위협할 수 있는 기타 의학적, 심리적 또는 사회적 조건.
10. 환자가 등록 전 최소 3개월 전에 화학요법 및/또는 수술 및/또는 방사선요법을 통해 최종 근치 목적 치료를 완료한 경우를 제외하고 이전 또는 동반된 악성 종양. 다음 조건에 대한 최종 치료를 완료한 환자는 최종 근치 목적 치료 완료 후, 상처 치유 후 즉시 적격할 수 있으며, 검사, 영상화 및/또는 세포학/병리학(예: 비흑색종)을 통해 잔류 질병의 증거가 없는 환자에게 적합할 수 있습니다. 피부암, 또는 상피내 암종, 예를 들어 상피내 관암종, 요로상피암, 자궁경부암, 국소 전립선암, 전암성 결장 폴립 등.
11. 스크리닝 전 4주 이내에 큰 수술을 받았거나 완전히 치유되지 않은 큰 상처.
12. 법적 보호 조치(후견인, 신탁 또는 사법 보호) 및/또는 통제되지 않은 정신과적 동반 질환, 지속적인 불법 약물 남용, 무능력, 손상 또는 본 임상 시험의 치료, 후속 조치, 요구 사항 및 절차를 준수할 의지가 없는 환자.
13. 약물 성분이나 희석제 연구에 대한 알려진 과민증 또는 심한 알레르기
14. 수유 여성, 소변 또는 혈청 임신 검사에서 양성인 가임 여성(WOCBP), 또는 적절한 피임법을 유지할 의지가 없는 WOCBP
15. 임산부는 연구 물질이 기형 유발 또는 낙태 효과 가능성이 있을 수 있으므로 이 연구에서 제외됩니다. 연구 약물로 산모를 치료한 후 수유 중인 영아에서 부작용(AE)에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있기 때문에, 산모가 이 연구에서 치료를 받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다.