Ensayo de fase I de MT-0169 en leucemia aguda CD38 + con enfermedad residual mensurable o en recaída/refractaria

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener ≥ 12 años de edad.
2. Estado funcional ECOG de o a 2.
3. Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado de T-ALL, o AML, MDS/AML (10 % a 19 % de blastos) o leucemia mixta o bifenotípica, según la Clasificación de Consenso Internacional o la clasificación de la OMS.40,41
4. Los pacientes deben tener una enfermedad en recaída o refractaria: T-ALL, AML, MDS/AML, MPAL, leucemia bifenotípica; o pacientes con AML o T-ALL en CR/CRi/CRh con enfermedad residual mensurable (MRD) y sin opciones de tratamiento estándar o aprobadas disponibles. Los pacientes con MPAL o leucemia bifenotípica solo serán elegibles durante la fase de aumento de dosis.
5. Los pacientes deberán tener una expresión positiva de CD38 en la población de células leucémicas para la cohorte de aumento de dosis y una expresión de CD38 ≥20% en la población de células leucémicas mediante citometría de flujo o IHC para cohortes de expansión de dosis según lo evaluado mediante citometría de flujo estándar de atención.

6. Enfermedad recidivante o refractaria definida según los criterios estándar de la siguiente manera

   a. Recaída: blastos en la médula ósea ≥5%, reaparición de blastos en la sangre o desarrollo de enfermedad extramedular después de alcanzar CR/CRi/MLFS b. Refractario: No lograr CR/CRi/MLFS después del tratamiento inicial, con evidencia de leucemia persistente mediante evaluación de sangre y/o médula ósea c. Los pacientes con AML deben haber recibido una terapia previa adecuada para que se considere que han recaído o son refractarios, incluido cualquiera de los siguientes i. Al menos 1 ciclo de análogo de purina que contenga un régimen de quimioterapia de inducción intensiva, por ejemplo, FLAG-Ida, CLIA o CLAG-M o regímenes similares con o sin venetoclax.42,43 ii. Al menos 1 ciclo de quimioterapia de inducción intensiva con venetoclax, por ejemplo, 7 + 3 o CPX-351 con venetoclax iii. Al menos 2 ciclos de quimioterapia de inducción intensiva como 7+3 o 5+2 o regímenes similares sin venetoclax iv. 2 ciclos de venetoclax con HMA/LDAC +/- otros agentes versus 4 ciclos de régimen basado en HMA d. Los pacientes con LLA-T deberían haber recibido al menos 1 ciclo de un régimen de primera línea estándar o apropiado según las pautas NCCN o ELN2023 para LLA.44,45 e. Los pacientes con leucemia mixta o bifenotípica deberían haber recibido un régimen tipo AML o ALL como se mencionó anteriormente f. Los pacientes pediátricos deben tener enfermedad R/R después de al menos una línea de régimen pediátrico estándar de primera línea.

7. Para los pacientes en la primera recaída, la cohorte de aumento de dosis solo inscribirá a pacientes en la primera recaída temprana, es decir, con una duración de la primera remisión de ≤12 meses.

   1. Los pacientes que recaigan con una mutación TP53 nueva o persistente serán elegibles independientemente de la duración de CR1.
   2. Los pacientes de edad avanzada o no aptos que recaigan con un régimen de mantenimiento basado en venetoclax serán elegibles independientemente de la duración de CR1.

8. Los pacientes sin recaída manifiesta pero con enfermedad residual medible (ERM) positiva y con un estado de respuesta de RC compuesta (cCR = CR/CRi/CRh, es decir, <5 % de blastos) serán elegibles para el ensayo.

   1. Los pacientes con AML serán elegibles si tienen MRD ≥ 0,1% mediante un ensayo de citometría de flujo multiparamétrico.
   2. Los pacientes con LLA-T serán elegibles si tienen MRD ≥0,01% mediante citometría de flujo multiparamétrica o PCR/NGS (es decir, ≥ 100 células clonales residuales por millón de células nucleadas evaluadas mediante secuenciación del repertorio de células T mediante PCR y/o NGS [ensayo clonoSEQ adaptativo comercial]).7,11
   3. Los pacientes con cCR 2 o superior para AML o T-ALL serán elegibles después de al menos un ciclo de terapia de rescate.
   4. Serán elegibles los pacientes con recaída de ERM después de alo-SCT o durante la terapia de consolidación o mantenimiento.
   5. Los pacientes con AML en primera remisión cCR serán elegibles si tienen AML de riesgo adverso según ELN2022 y deben haber recibido al menos,

   i. 1 ciclo de inducción intensiva y 1 ciclo de quimioterapia de consolidación con un régimen basado en citarabina en dosis intermedias o altas,46 o ii. 4 ciclos de régimen de menor intensidad a base de venetoclax que contenga HMA o LDAC, por conocer el pronóstico adverso de dichos pacientes22,23,47,48 o iii. 4 ciclos de régimen de primera línea basado en HMA (es decir, CR1), o f. Los pacientes con LLA-T en primera remisión (CR1) serán elegibles si tienen ERM positiva después de 2 ciclos de terapia de primera línea según las pautas NCCN o ELN2023 para LLA.44,45

9. Los pacientes que recaen después de un alo-SCT pueden ser elegibles si se han recuperado de todas las toxicidades relacionadas con el trasplante, con no más de EICH crónica de grado 1.
10. Los pacientes con mutaciones procesables con terapias aprobadas por la FDA, por ejemplo, inhibidores de FLT3 e IDH1/2, pueden inscribirse después de haber recibido al menos una línea adecuada de opción de tratamiento disponible aprobada por la FDA.
11. Función hepática adecuada (bilirrubina directa ≤ 2 x límite superior normal (LSN) a menos que el aumento se deba a enfermedad de Gilbert o afectación leucémica, y AST y/o ALT ≤ 2,5 x LSN a menos que se considere debido a afectación leucémica, en cuyo caso bilirrubina directa o AST y/o ALT ≤ 3 x ULN se considerarán elegibles).
12. Función renal adecuada con aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o medido mediante recolección de orina de 24 horas

13. Los pacientes deben cumplir los siguientes parámetros cardiovasculares.

    1. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % por ecocardiograma.
    2. Intervalo QT con el método de corrección de Fridericia (QTcF) en el electrocardiograma de detección, definido como QTcF de ≤450 ms en hombres o ≤470 ms en mujeres.

14. Se desconocen los efectos de este agente en el feto humano en desarrollo. Por este motivo, y debido a que otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo pueden ser teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración del estudio. participación, y durante al menos 90 días después del último tratamiento. (Consulte la Política de evaluación del embarazo Política institucional del MD Anderson #CLN1114; esto se aplica únicamente a pacientes inscritas en la MDA. Los sitios participantes externos seguirán sus propias políticas institucionales/SOP). Esto incluye a todas las pacientes femeninas entre el inicio de la menstruación (a los 8 años de edad) y los 55 años, a menos que la paciente presente un factor de exclusión aplicable que puede ser uno de los siguientes:

    • Posmenopáusica (sin menstruaciones en más o igual a 12 meses consecutivos).
    • Historia de histerectomía o salpingooforectomía bilateral.
    • Insuficiencia ovárica (hormona foliculoestimulante y estradiol en rango menopáusico, que hayan recibido radioterapia pélvica completa).
    • Historia de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento quirúrgico de esterilización.
15. Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, sujeto/pareja después de vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables. y condones más espermicida. No participar en actividades sexuales durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
16. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de finalizar el tratamiento.
17. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. El paciente tiene un recuento de glóbulos blancos > 10 x 10⁹/L. Se permite que la hidroxiurea y/o citarabina (hasta 2 g/m2 en total) utilizadas como cuidados de apoyo cumplan con este criterio.
2. Pacientes con leucemia del SNC sintomática conocida o no controlada.
3. El paciente tiene una infección sistémica fúngica, bacteriana, viral o de otro tipo que presenta signos/síntomas continuos relacionados con la infección sin mejoría a pesar del tratamiento adecuado.

4. Pacientes con las siguientes condiciones cardiovasculares:

   1. Insuficiencia cardíaca congestiva, clase NYHA ≥II, miocardiopatía, isquemia activa o cualquier otra afección cardíaca no controlada como angina de pecho o infarto de miocardio, arritmia clínicamente significativa que requiera terapia que incluya anticoagulantes en los últimos 6 meses o en el momento del cribado (terapia médica estable para > 6 meses es aceptable)
   2. Hipertensión no controlada clínicamente significativa en el momento del cribado,
   3. Pacientes con antecedentes de pericarditis documentada (cualquier grado CTCAE) o derrames pericárdicos de al menos CTCAE Grado 3 dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento con MT-0169.
   4. Recibió quimioterapia con antraciclinas a una dosis acumulada equivalente de doxorrubicina (suma de todos los agentes combinados) de 450 mg/m2 de superficie corporal, o una dosis acumulada equivalente de doxorrubicina total más baja que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo de miocardiopatía. en este estudio.

   i. Para los pacientes que han recibido una dosis acumulada de una antraciclina superior a 300 mg/m2, primero se debe obtener la aprobación del Monitor Médico.

5. Pacientes con antecedentes de irradiación mediastínica.
6. Uso previo de cualquier quimioterapia citotóxica, terapia dirigida, conjugados anticuerpo-fármaco, inmunoterapia u otras terapias en investigación dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes de comenzar con MT-0169. Todas las toxicidades relacionadas con la terapia previa deberían haberse resuelto a grado ≤1.
7. Los pacientes que recaen después de un alo-SCT pueden ser elegibles si se han recuperado de todas las toxicidades relacionadas con el trasplante y no tienen inmunosupresión, con no más de EICH crónica de grado 1. Puede ser aceptable una dosis fisiológica ("de reemplazo") de esteroides (≤10 mg de prednisona o equivalente). Los pacientes deben dejar de recibir cualquier inmunosupresión, incluidos los inhibidores de la calcineurina, durante al menos 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de inscribirse en el estudio.
8. Infección activa conocida por hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC) con ADN o ARN viral detectable, respectivamente, o infección por VIH conocida.
9. Cualquier otra condición médica, psicológica o social que pueda interferir con la participación o el cumplimiento del estudio, o comprometer la seguridad del paciente en opinión del investigador.
10. Cualquier neoplasia maligna previa o concomitante, excepto cuando el paciente haya completado el tratamiento definitivo con intención curativa con quimioterapia y/o cirugía y/o radioterapia al menos 3 meses antes de la inscripción. Los pacientes que hayan completado el tratamiento definitivo para las siguientes afecciones pueden ser elegibles inmediatamente después de completar la terapia definitiva con intención curativa, después de la curación de las heridas y sin evidencia de enfermedad residual mediante examen, imágenes y/o citología/patología, por ejemplo, no melanoma. cánceres de piel, o un carcinoma in situ, por ejemplo, carcinoma ductal in situ, cáncer urotelial, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata localizado, pólipo de colon precanceroso, etc.
11. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la evaluación o una herida importante que no ha sanado por completo.
12. Pacientes bajo medida de protección legal (tutela, tutela o salvaguardia de la justicia) y/o comorbilidades psiquiátricas no controladas, abuso continuo de sustancias ilícitas, incapacidad, cualquier impedimento o falta de voluntad para cumplir con los tratamientos, seguimiento, requisitos y procedimientos de este ensayo clínico.
13. Hipersensibilidad conocida o alergia grave a los componentes o diluyentes del fármaco del estudio.
14. Mujeres lactantes, mujeres en edad fértil (WOCBP) con prueba de embarazo positiva en orina o suero, o WOCBP que no están dispuestas a mantener un método anticonceptivo adecuado.
15. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque los agentes del estudio pueden tener efectos potenciales teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos (EA) en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con los agentes del estudio, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento en este estudio.