Vaiheen I tutkimus MT-0169:stä CD38+:n akuutissa leukemiassa, jossa on uusiutunut/refraktorinen tai mitattavissa oleva jäännössairaus

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaiden tulee olla ≥ 12-vuotiaita.
2. ECOG-suorituskykytila ​​o - 2.
3. Potilailla on oltava vahvistettu diagnoosi T-ALL tai AML, MDS/AML (10–19 % blasteja) tai seka- tai bifenotyyppinen leukemia kansainvälisen konsensusluokituksen tai WHO:n luokituksen mukaisesti.40,41
4. Potilailla on oltava joko uusiutunut tai refraktaarinen sairaus: T-ALL, AML, MDS/AML, MPAL, bifenotyyppinen leukemia; tai potilaat, joilla on AML tai T-ALL CR/CRi/CRh:ssa ja joilla on mitattavissa oleva jäännössairaus (MRD), eikä saatavilla ole vakiomuotoisia tai hyväksyttyjä hoitovaihtoehtoja. Potilaat, joilla on MPAL tai bifenotyyppinen leukemia, ovat kelvollisia vain annoksen korotusvaiheen aikana.
5. Potilailla tulee olla positiivinen CD38-ekspressio leukemiasolupopulaatiossa annoksen korotuskohortissa ja CD38-ilmentymisen ≥20 % leukemiasolupopulaatiossa virtaussytometrian tai IHC:n annoslaajennuskohorttien osalta hoidon standardivirtaussytometrialla arvioituna.

6. Relapsoitunut tai refraktaarinen sairaus, joka on määritelty vakiokriteereillä seuraavasti

   a. Relapsi: Luuydinblastit ≥5%, blastien uusiutuminen veressä tai ekstramedullaarisen taudin kehittyminen CR/CRi/MLFS:n saavuttamisen jälkeen b. Tulenkestävä: CR/CRi/MLFS-arvoa ei saavuteta ensimmäisen hoidon jälkeen, ja veren ja/tai luuytimen arvioinnissa on todisteita jatkuvasta leukemiasta c. AML-potilaiden on täytynyt saada asianmukaista aiempaa hoitoa, jotta potilasta voidaan pitää uusiutuneena tai refraktaarisena, mukaan lukien jokin seuraavista i. Vähintään 1 sykli puriinianalogia, joka sisältää intensiivisen induktiokemoterapian, esim. FLAG-Ida, CLIA tai CLAG-M tai vastaavat hoito-ohjelmat venetoklaksin kanssa tai ilman.42,43 ii. Vähintään 1 jakso intensiivistä induktiokemoterapiaa venetoklaxilla, esim. 7 + 3 tai CPX-351 venetoklaxilla iii. Vähintään 2 sykliä intensiivistä induktiokemoterapiaa, kuten 7 + 3 tai 5 + 2 tai vastaava hoito-ohjelma ilman venetoklaxia iv. 2 sykliä venetoklaxia HMA/LDAC +/- muiden aineiden kanssa v. 4 sykliä HMA-pohjaista hoitoa d. Potilaiden, joilla on T-ALL, tulisi olla vähintään yksi sykli vakio- tai asianmukaista etulinjan hoito-ohjelmaa NCCN- tai ELN2023-ohjeiden mukaisesti.44,45 e. Potilaiden, joilla on sekaleukemia tai bifenotyyppinen leukemia, on pitänyt saada yksi AML- tai ALL-tyyppinen hoito, kuten edellä mainittiin f. Lapsipotilailla on oltava R/R-sairaus vähintään yhden tavanomaisen lasten etulinjan hoito-ohjelman jälkeen.

7. Potilaille, joilla on ensimmäinen relapsi, annoksen korotuskohortti ottaa mukaan vain potilaat, joilla on varhainen ensimmäinen relapsi, eli ensimmäinen remission kesto on ≤12 kuukautta.

   1. Potilaat, joilla uusiutuu pysyvä tai uusi TP53-mutaatio, ovat kelvollisia CR1:n kestosta riippumatta.
   2. Vanhemmat/sopimattomat potilaat, jotka uusiutuvat venetoklaxiin perustuvan ylläpitohoidon aikana, ovat kelvollisia CR1:n kestosta riippumatta.

8. Potilaat, joilla ei ole ilmeistä relapsia, mutta positiivinen mitattavissa oleva jäännössairaus (MRD), joiden vastetila on yhdistetty CR (cCR = CR/CRi/CRh, eli <5 % blasteja), voivat osallistua tutkimukseen.

   1. AML-potilaat ovat kelvollisia, jos heillä on MRD ≥ 0,1 % käyttämällä moniparametrista virtaussytometriamääritystä.
   2. Potilaat, joilla on T-ALL, ovat tukikelpoisia, jos heillä on MRD ≥ 0,01 % moniparametrisella virtaussytometrialla tai PCR/NGS:llä (eli ≥ 100 jäännösklonaalista solua miljoonaa tumattua solua kohden arvioituna T-soluvalikoiman sekvensoinnilla PCR:llä ja/tai NGS:llä [kaupallinen adaptiivinen klonoSEQ-määritys]).7,11
   3. Potilaat, joilla on 2. tai korkeampi cCR AML:n tai T-ALL:n vuoksi, ovat kelvollisia vähintään yhden pelastushoitojakson jälkeen.
   4. Potilaat, joilla MRD uusiutuu allo-SCT:n jälkeen tai konsolidointi- tai ylläpitohoidon aikana, ovat kelvollisia.
   5. Potilaat, joilla on AML ensimmäisessä remissiossa cCR, ​​ovat kelpoisia, jos heillä on haitallinen riski AML ELN2022:n mukaan ja he ovat saaneet vähintään

   i. 1 sykli intensiivistä induktiota ja 1 konsolidoivaa kemoterapiasykliä keskikokoisella tai suuriannoksisella sytarabiinipohjaisella hoito-ohjelmalla,46 tai ii. 4 sykliä venetoklaksipohjaista alhaisemman intensiteetin hoito-ohjelmaa, joka sisältää HMA:ta tai LDAC:ta, johtuen tällaisten potilaiden haitallisesta ennusteesta,22,23,47,48 tai iii. 4 sykliä etulinjan HMA-pohjaista hoitoa (eli CR1) tai f. Potilaat, joilla on T-ALL ensimmäisessä remissiossa (CR1), ovat kelpoisia, jos heillä on positiivinen MRD kahden etulinjan hoitojakson jälkeen NCCN- tai ELN2023-ohjeiden mukaisesti.44,45

9. Potilaat, jotka uusiutuvat allo-SCT:n jälkeen, voivat olla kelvollisia, jos he ovat toipuneet kaikista siirtoon liittyvistä toksisuuksista, joilla ei ole enempää kuin asteen 1 krooninen GVHD.
10. Potilaat, joilla on FDA:n hyväksymiä hoitoja, kuten FLT3-, IDH1/2-estäjiä, käyttäviä mutaatioita, voidaan ottaa mukaan sen jälkeen, kun he ovat saaneet vähintään yhden sopivan FDA:n hyväksymän hoitovaihtoehdon.
11. Riittävä maksan toiminta (suora bilirubiini ≤ 2 x normaalin yläraja (ULN), ellei nousu johdu Gilbertin taudista tai leukemiasta, ja ASAT ja/tai ALAT ≤ 2,5 x ULN, ellei sen katsota johtuvan leukemiasta, jolloin suora bilirubiini tai AST ja/tai ALT ≤ 3 x ULN katsotaan kelvollisiksi.)
12. Riittävä munuaisten toiminta, kun kreatiniinipuhdistuma on ≥ 30 ml/min laskettuna Cockcroft-Gaultin kaavalla tai mitattuna 24 tunnin virtsankeruulla

13. Potilaiden on täytettävä seuraavat sydän- ja verisuoniparametrit.

    1. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % kaikukardiogrammin mukaan.
    2. QT-aika Fridericia-korjausmenetelmällä (QTcF) seulontasähkökardiogrammissa, joka määritellään QTcF:ksi ≤450 ms miehillä tai ≤470 ms naisilla.

14. Tämän aineen vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska muut tässä tutkimuksessa käytetyt terapeuttiset aineet voivat olla teratogeenisia, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista tutkimuksen ajan. ja vähintään 90 päivää viimeisen hoidon jälkeen. (Katso Raskausarviointipolitiikka MD Anderson Institutional Policy #CLN1114; tämä koskee vain potilaita, jotka on ilmoittautunut MDA:han. Ulkopuoliset osallistuvat sivustot noudattavat omia institutionaalisia käytäntöjään/SOP.) Tämä koskee kaikkia naispotilaita kuukautisten alkamisen (jo 8-vuotiaana) ja 55 vuoden välillä, ellei potilaalla ole soveltuvaa poissulkevaa tekijää, joka voi olla jokin seuraavista:

    • Postmenopausaalinen (ei kuukautisia vähintään 12 peräkkäisen kuukauden aikana).
    • Histerectomia tai molemminpuolinen salpingo-ooforektomia.
    • Munasarjojen vajaatoiminta (follikkelia stimuloiva hormoni ja estradioli vaihdevuosien aikana, jotka ovat saaneet koko lantion sädehoitoa).
    • Aiemmat molemminpuoliset munanjohtimien ligaatiot tai muut kirurgiset sterilointitoimenpiteet.
15. Hyväksytyt ehkäisymenetelmät ovat seuraavat: Hormonaalinen ehkäisy (eli ehkäisypillerit, injektio, implantti, depotlaastari, emätinrengas), kohdunsisäinen laite (IUD), munanjohtimen ligaation tai kohdunpoisto, koehenkilö/kumppani vasektomian jälkeinen, implantoitavat tai ruiskettavat ehkäisyvälineet ja kondomit sekä siittiöiden torjunta-aineet. Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen kokeen ja huumeiden poistumisjakson aikana on hyväksyttävä käytäntö; säännöllinen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
16. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.
17. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaalla on valkosolujen määrä > 10 x 10⁹/l. Hydroksiurea ja/tai sytarabiini (yhteensä enintään 2 g/m2), joita käytetään tukihoitona, voivat täyttää tämän kriteerin.
2. Potilaat, joilla tiedetään oireenmukaista tai hallitsematonta keskushermoston leukemiaa.
3. Potilaalla on systeeminen sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio, jossa esiintyy jatkuvia infektioon liittyviä merkkejä/oireita ilman parantumista asianmukaisesta hoidosta huolimatta.

4. Potilaat, joilla on seuraavat sydän- ja verisuonitaudit:

   1. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, NYHA-luokka ≥ II, kardiomyopatia, aktiivinen iskemia tai mikä tahansa muu hallitsematon sydänsairaus, kuten angina pectoris tai sydäninfarkti, kliinisesti merkittävä rytmihäiriö, joka vaatii hoitoa, mukaan lukien antikoagulantit viimeisen 6 kuukauden aikana tai seulonnassa (stabiili lääkehoito 6 kuukautta on hyväksyttävää)
   2. Kliinisesti merkittävä hallitsematon verenpaine seulonnan aikana,
   3. Potilaat, joilla on ollut dokumentoitu perikardiitti (mikä tahansa CTCAE-aste) tai sydänpussin effuusio, joka on vähintään CTCAE-aste 3 kolmen kuukauden aikana ennen MT-0169-hoidon aloittamista.
   4. Sai kemoterapiaa antrasykliineillä doksorubisiinin vastaavalla kumulatiivisella annoksella (kaikkien aineiden yhteissumma) 450 mg/m2 kehon pinta-alaa tai pienemmällä kokonaisdoksorubisiinin ekvivalenttisella kumulatiivisella annoksella, joka tutkijan mielestä lisäisi kardiomyopatian riskiä tässä tutkimuksessa.

   i. Potilaille, jotka ovat saaneet kumulatiivisen annoksen antrasykliiniä yli 300 mg/m2, on ensin hankittava hyväksyntä Medical Monitorilta.

5. Potilaat, joilla on aiemmin ollut välikarsinasäteilytystä.
6. Minkä tahansa sytotoksisen kemoterapian, kohdennetun hoidon, vasta-aine-lääkekonjugaattien, immunoterapian tai muiden tutkimushoitojen käyttö 2 viikon tai 5 puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on lyhyempi, ennen MT-0169:n aloittamista. Kaikkien aikaisempaan hoitoon liittyvien toksisuuksien tulee olla hävinneet arvoon ≤1.
7. Potilaat, jotka uusiutuvat allo-SCT:n jälkeen, voivat olla kelvollisia, jos he ovat toipuneet kaikista siirtoon liittyvistä toksisuuksista ja heillä ei ole immunosuppressiota, eikä heillä ole enempää kuin asteen 1 krooninen GVHD. Fysiologinen ("korvaava") steroidiannos (≤10 mg prednisonia tai vastaava) voi olla hyväksyttävä. Potilaiden tulee olla poissa kaikesta immunosuppressiosta, mukaan lukien kalsineuriinin estäjät, vähintään 2 viikon tai 5 puoliintumisajan ajan, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
8. Tunnettu aktiivinen hepatiitti B (HBV) tai C-hepatiitti (HCV), jossa on havaittavissa oleva virus-DNA tai RNA, tai tunnettu HIV-infektio.
9. Mikä tahansa muu lääketieteellinen, psykologinen tai sosiaalinen tila, joka voi tutkijan mielestä häiritä tutkimukseen osallistumista tai noudattamista tai vaarantaa potilaan turvallisuuden.
10. Mikä tahansa aikaisempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain, paitsi jos potilas on suorittanut lopullisen parantavan hoidon kemoterapialla ja/tai leikkauksella ja/tai sädehoidolla vähintään 3 kuukautta ennen ilmoittautumista. Potilaat, jotka ovat saaneet päätökseen lopullisen hoidon seuraaviin sairauksiin, voivat olla kelvollisia välittömästi lopullisen parantavan hoidon päätyttyä, haavojen parantumisen jälkeen, eikä tutkimuksissa, kuvantamisessa ja/tai sytologiassa/patologiassa ole näyttöä jäännössairaudesta, esim. ei-melanooma. ihosyövät tai karsinooma in situ, esim. ductal carcinoma in situ, uroteelisyöpä, kohdunkaulan syöpä, paikallinen eturauhassyöpä, syöpää esiaste paksusuolen polyyppi jne.
11. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen seulontaa tai vakava haava, joka ei ole täysin parantunut.
12. Potilaat, joilla on oikeudellinen suojatoimenpide (huoltajuus, edunvalvonta tai oikeusturva) ja/tai hallitsemattomat psykiatriset rinnakkaissairaudet, jatkuva laittomien päihteiden käyttö, kyvyttömyys, heikentyminen tai haluttomuus noudattaa tämän kliinisen tutkimuksen hoitoja, seurantaa, vaatimuksia ja menettelytapoja.
13. Tunnettu yliherkkyys tai vakava allergia tutkittavan lääkkeen komponenteille tai laimentimille
14. Imettävät naiset, hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP), joiden virtsan tai seerumin raskaustesti on positiivinen, tai WOCBP, jotka eivät halua ylläpitää riittävää ehkäisyä
15. Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska tutkimusaineilla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Koska imeväisillä on tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, joka on seurausta äidin hoidosta tutkimusaineilla, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan tässä tutkimuksessa.