Fase I-studie av MT-0169 i CD38+ akutt leukemi med tilbakefall/refraktær eller målbar restsykdom

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må være ≥ 12 år gamle.
2. ECOG-ytelsesstatus på o til 2.
3. Pasienter må ha en bekreftet diagnose av T-ALL, eller AML, MDS/AML, (10 % til 19 % blaster), eller blandet eller bifenotypisk leukemi, i henhold til International Consensus Classification eller WHO-klassifiseringen.40,41
4. Pasienter må ha enten residiverende eller refraktær sykdom: T-ALL, AML, MDS/AML, MPAL, bifenotypisk leukemi; eller pasienter med AML eller T-ALL i CR/CRi/CRh med målbar restsykdom (MRD), og ingen tilgjengelige standard eller godkjente behandlingsalternativer. Pasienter med MPAL eller bifenotypisk leukemi vil kun være kvalifisert under doseøkningsfasen.
5. Pasienter må ha positiv CD38-ekspresjon på leukemicellepopulasjonen for doseeskaleringskohort og CD38-ekspresjon ≥20 % på leukemicellepopulasjonen ved flowcytometri eller IHC for doseekspansjonskohorter, vurdert ved standard-behandlingsflowcytometri.

6. Tilbakefallende eller refraktær sykdom definert av standardkriterier som følger

   en. Tilbakefall: Benmargsblaster ≥5 %, gjenopptreden av blaster i blodet eller utvikling av ekstramedullær sykdom etter oppnåelse av CR/CRi/MLFS b. Refraktær: Unnlatelse av å oppnå CR/CRi/MLFS etter innledende behandling, med tegn på vedvarende leukemi ved blod- og/eller benmargsvurdering c. Pasienter med AML må ha mottatt passende tidligere behandling for at pasienten skal anses som tilbakefall eller refraktær, inkludert noen av følgende i. Minst 1 syklus med purinanalog som inneholder intensiv induksjonskjemoterapiregime, f.eks. FLAG-Ida, CLIA eller CLAG-M eller lignende regimer med eller uten venetoclax.42,43 ii. Minst 1 syklus med intensiv induksjonskjemoterapi med venetoclax, f.eks. 7 + 3 eller CPX-351 med venetoclax iii. Minst 2 sykluser med intensiv induksjonskjemoterapi som 7 + 3 eller 5 + 2 eller lignende regimer uten venetoklaks iv. 2 sykluser med venetoklaks med HMA/LDAC +/- andre midler v. 4 sykluser med HMA-basert kur d. Pasienter med T-ALL bør ha mottatt minst 1 syklus av et standard eller passende frontlinjeregime i henhold til NCCN eller ELN2023 retningslinjer for ALL.44,45 e. Pasienter med blandet eller bifenotypisk leukemi bør ha fått ett AML- eller ALL-regime som nevnt ovenfor. Pediatriske pasienter må ha R/R-sykdom etter minst én linje med standard pediatrisk frontlinjeregime.

7. For pasienter i første tilbakefall vil doseeskaleringskohorten kun inkludere pasienter i tidlig første tilbakefall, dvs. første remisjonsvarighet på ≤12 måneder.

   1. Pasienter som får tilbakefall med vedvarende eller ny TP53-mutasjon vil være kvalifisert uavhengig av CR1-varighet.
   2. Eldre/uegnede pasienter som får tilbakefall på venetoklaksbasert vedlikeholdsregime vil være kvalifisert uavhengig av CR1-varighet.

8. Pasienter uten åpenlyst tilbakefall, men positiv målbar restsykdom (MRD) med en responsstatus på sammensatt CR (cCR = CR/CRi/CRh, dvs. <5 % blaster) vil være kvalifisert for studien

   1. Pasienter med AML vil være kvalifisert hvis de har MRD ≥ 0,1 % ved bruk av multiparametrisk flowcytometrianalyse.
   2. Pasienter med T-ALL vil være kvalifisert hvis de har MRD ≥0,01 % ved multiparametrisk flowcytometri, eller PCR/NGS (dvs. ≥ 100 gjenværende klonale celler per million kjerneholdige celler evaluert ved T-celle repertoarsekvensering ved PCR og/eller NGS [kommersiell adaptiv clonoSEQ-analyse]).7,11
   3. Pasienter i 2. eller høyere cCR for AML eller T-ALL vil være kvalifisert etter minst én syklus med salvage-terapi.
   4. Pasienter med MRD tilbakefall etter allo-SCT eller under konsolidering eller vedlikeholdsbehandling vil være kvalifisert.
   5. Pasienter med AML i første remisjon cCR vil være kvalifisert hvis de har uønsket risiko for AML i henhold til ELN2022 og må ha mottatt minst,

   Jeg. 1 syklus med intensiv induksjon og 1 syklus med konsolideringskjemoterapi med middels eller høydose cytarabinbasert regime,46 eller ii. 4 sykluser med venetoklaks-basert lavere intensitetsregime som inneholder HMA eller LDAC, på grunn av kjent ugunstig prognose for slike pasienter,22,23,47,48 eller iii. 4 sykluser med frontlinje HMA-basert regime (dvs. CR1), eller f. Pasienter med T-ALL i første remisjon (CR1) vil være kvalifisert hvis de har positiv MRD etter 2 sykluser med frontlinjebehandling i henhold til NCCN eller ELN2023 retningslinjer for ALL.44,45

9. Pasienter som får tilbakefall etter allo-SCT kan være kvalifisert hvis de har kommet seg etter alle transplantasjonsrelaterte toksisiteter, med ikke mer enn grad 1 kronisk GVHD.
10. Pasienter med handlingsrelaterte mutasjoner med FDA-godkjente terapier, f.eks. FLT3, IDH1/2-hemmere, kan registreres etter at de har mottatt minst én passende linje med tilgjengelig FDA-godkjent behandlingsalternativ.
11. Tilstrekkelig leverfunksjon (direkte bilirubin ≤ 2 x øvre normalgrense (ULN) med mindre økning skyldes Gilberts sykdom eller leukemipåvirkning, og AST og/eller ALAT ≤ 2,5 x ULN med mindre det vurderes på grunn av leukemipåvirkning, i så fall direkte bilirubin eller AST og/eller ALT ≤ 3 x ULN vil bli vurdert som kvalifisert.)
12. Tilstrekkelig nyrefunksjon med kreatininclearance ≥ 30 mL/min beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen eller målt ved 24-timers urinsamling

13. Pasienter må oppfylle følgende kardiovaskulære parametere.

    1. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % ved ekkokardiogram.
    2. QT-intervall med Fridericia-korreksjonsmetode (QTcF) på screening-elektrokardiogram, definert som QTcF på ≤450 ms hos menn eller ≤470 ms hos kvinner.

14. Effekten av dette middelet på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn, og fordi andre terapeutiske midler som brukes i denne studien kan være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, så lenge studien varer deltakelse, og i minst 90 dager etter siste behandling. (Se retningslinjer for graviditetsvurdering MD Anderson Institutional Policy #CLN1114; dette gjelder kun pasienter som er registrert ved MDA. Eksterne deltakende nettsteder vil følge sine egne institusjonelle retningslinjer/SOP.) Dette inkluderer alle kvinnelige pasienter mellom begynnelsen av menstruasjonen (så tidlig som 8 år) og 55 år med mindre pasienten har en gjeldende ekskluderende faktor som kan være en av følgende:

    • Postmenopausal (ingen menstruasjon i mer enn eller lik 12 påfølgende måneder).
    • Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
    • Ovariesvikt (follikkelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen, som har mottatt strålebehandling av hele bekkenet).
    • Anamnese med bilateral tubal ligering eller annen kirurgisk steriliseringsprosedyre.
15. Godkjente prevensjonsmetoder er som følger: Hormonell prevensjon (dvs. p-piller, injeksjon, implantat, transdermal plaster, vaginal ring), intrauterin enhet (IUD), tubal ligering eller hysterektomi, pasient/partner etter vasektomi, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler , og kondomer pluss sæddrepende middel. Å ikke delta i seksuell aktivitet under hele prøveperioden og utvaskingsperioden er en akseptabel praksis; Men periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
16. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført behandling.
17. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienten har et antall hvite blodlegemer > 10 x 10⁹/L. Hydroxyurea og/eller cytarabin (opptil 2 g/m2 totalt) brukt som støttende behandling er tillatt å oppfylle dette kriteriet.
2. Pasienter med kjent symptomatisk eller ukontrollert CNS-leukemi.
3. Pasienten har systemisk sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som viser pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen uten bedring til tross for passende behandling.

4. Pasienter med følgende kardiovaskulære tilstander:

   1. Kongestiv hjertesvikt, NYHA klasse ≥II, kardiomyopati, aktiv iskemi eller annen ukontrollert hjertetilstand som angina pectoris eller hjerteinfarkt, klinisk signifikant arytmi som krever behandling inkludert antikoagulantia innen de siste 6 månedene eller ved screening, (stabil medisinsk behandling for > 6 måneder er akseptabelt)
   2. Klinisk signifikant ukontrollert hypertensjon på tidspunktet for screening,
   3. Pasienter med en historie med dokumentert perikarditt (en hvilken som helst CTCAE-grad) eller perikardial effusjon av minst CTCAE grad 3 innen 3 måneder før oppstart av behandling med MT-0169.
   4. Fikk kjemoterapi med antracyklinmidler med doksorubicinkvivalent kumulativ dose (sum for alle midler kombinert) på 450 mg/m2 kroppsoverflate, eller en lavere total doksorubicinkvivalent kumulativ dose som, etter utrederens mening, ville øke risikoen for kardiomyopati I denne studien.

   Jeg. For pasienter som har fått en kumulativ dose av et antracyklin på mer enn 300 mg/m2, må godkjenning først innhentes fra Medical Monitor

5. Pasienter med en historie med mediastinal bestråling.
6. Tidligere bruk av cytotoksisk kjemoterapi, målrettet terapi, antistoff-legemiddelkonjugater, immunterapi eller andre undersøkelsesterapier innen 2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før oppstart av MT-0169. Alle tidligere terapirelaterte toksisiteter bør ha gått ned til grad ≤1.
7. Pasienter som får tilbakefall etter allo-SCT kan være kvalifisert hvis de har kommet seg etter alle transplantasjonsrelaterte toksisiteter og ikke har all immunsuppresjon, med ikke mer enn grad 1 kronisk GVHD. Fysiologisk ("erstatnings") dose av steroider (≤10 mg prednison eller tilsvarende) kan være akseptabel. Pasienter må være fri for all immunsuppresjon, inkludert calcineurin-hemmere, i minst 2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før opptak til studien.
8. Kjent aktiv hepatitt B (HBV) eller Hepatitt C (HCV) infeksjon med henholdsvis påvisbart viralt DNA eller RNA, eller kjent HIV-infeksjon.
9. Enhver annen medisinsk, psykologisk eller sosial tilstand som kan forstyrre studiedeltakelse eller etterlevelse, eller kompromittere pasientsikkerheten etter etterforskerens mening.
10. Enhver tidligere eller samtidig malignitet, unntatt når pasienten har fullført definitiv kurativ behandling med kjemoterapi og/eller kirurgi og/eller strålebehandling minst 3 måneder før innmelding. Pasienter som har fullført definitiv behandling for følgende tilstander kan være kvalifisert umiddelbart etter fullføring av definitiv kurativ terapi, etter tilheling av sår, og ingen tegn på gjenværende sykdom ved undersøkelse, bildediagnostikk og/eller cytologi/patologi, f.eks. ikke-melanom hudkreft, eller et karsinom in situ, for eksempel duktalt karsinom in situ, urotelkreft, livmorhalskreft, lokalisert prostatakreft, pre-cancerøs kolonpolypp, etc.
11. Større operasjon innen 4 uker før screening eller et større sår som ikke har grodd helt.
12. Pasienter under rettslig beskyttelsestiltak (vergemål, forvalterskap eller rettssikkerhet) og/eller ukontrollerte psykiatriske komorbiditeter, pågående ulovlig rusmisbruk, manglende evne, enhver svekkelse eller manglende vilje til å overholde behandlingene, oppfølgingen, kravene og prosedyrene i denne kliniske utprøvingen.
13. En kjent overfølsomhet eller alvorlig allergi for å studere legemiddelkomponenter eller fortynningsmidler
14. Ammende kvinner, kvinner i fertil alder (WOCBP) med positiv urin- eller serumgraviditetstest, eller WOCBP som ikke er villige til å opprettholde tilstrekkelig prevensjon
15. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi studiemidler kan ha potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser (AE) hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med studiemidler, bør amming avbrytes hvis mor behandles i denne studien.