Essai de phase I du MT-0169 dans la leucémie aiguë CD38+ avec maladie résiduelle récidivante/réfractaire ou mesurable

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent être âgés de ≥ 12 ans.
2. Statut de performance ECOG de o à 2.
3. Les patients doivent avoir un diagnostic confirmé de LAL-T, ou LMA, SMD/AML (10 à 19 % d’explosions) ou de leucémie mixte ou biphénotypique, selon la Classification consensuelle internationale ou la classification de l’OMS.40,41
4. Les patients doivent avoir une maladie soit en rechute, soit réfractaire : T-ALL, AML, MDS/AML, MPAL, leucémie biphénotypique ; ou les patients atteints de LAM ou de LAL-T en CR/CRi/CRh avec maladie résiduelle mesurable (MRD) et aucune option de traitement standard ou approuvée disponible. Les patients atteints de MPAL ou de leucémie biphénotypique ne seront éligibles que pendant la phase d'augmentation de la dose.
5. Les patients devront avoir une expression positive de CD38 sur la population de cellules leucémiques pour la cohorte d'augmentation de dose et une expression de CD38 ≥ 20 % sur la population de cellules leucémiques par cytométrie en flux ou IHC pour les cohortes d'expansion de dose, comme évalué par cytométrie en flux standard de soins.

6. Maladie en rechute ou réfractaire définie par les critères standard suivants

   un. Rechute : blastes médullaires ≥ 5 %, réapparition de blastes dans le sang ou développement d'une maladie extramédullaire après l'obtention d'un CR/CRi/MLFS b. Réfractaire : échec de l'obtention d'une CR/CRi/MLFS après le traitement initial, avec preuve de leucémie persistante par évaluation sanguine et/ou médullaire c. Les patients atteints de LMA doivent avoir reçu un traitement préalable approprié pour que le patient soit considéré comme en rechute ou réfractaire, y compris l'un des éléments suivants i. Au moins 1 cycle d'analogue de purine contenant un schéma thérapeutique d'induction intensif, par exemple FLAG-Ida, CLIA ou CLAG-M ou des schémas thérapeutiques similaires avec ou sans vénétoclax.42,43 ii. Au moins 1 cycle de chimiothérapie d'induction intensive avec du vénétoclax, par exemple 7 + 3 ou CPX-351 avec du vénétoclax iii. Au moins 2 cycles de chimiothérapie d'induction intensive telle que 7 + 3 ou 5 + 2 ou des schémas thérapeutiques similaires sans vénétoclax iv. 2 cycles de vénétoclax avec HMA/LDAC +/- autres agents v. 4 cycles de régime à base de HMA d. Les patients atteints de LAL-T doivent avoir reçu au moins 1 cycle d'un traitement de première ligne standard ou approprié, conformément aux lignes directrices du NCCN ou de l'ELN2023 pour la LAL.44,45 e. Les patients atteints de leucémie mixte ou biphénotypique devraient avoir reçu un schéma thérapeutique de type AML ou ALL comme mentionné ci-dessus. f. Les patients pédiatriques doivent avoir une maladie R/R après au moins une ligne de traitement pédiatrique standard de première ligne.

7. Pour les patients en première rechute, la cohorte à dose augmentée recrutera uniquement les patients en première rechute précoce, c'est-à-dire dont la première durée de rémission est ≤ 12 mois.

   1. Les patients en rechute avec une mutation TP53 persistante ou nouvelle seront éligibles quelle que soit la durée du CR1.
   2. Les patients plus âgés/inaptes qui rechutent sous un régime d'entretien à base de vénétoclax seront éligibles quelle que soit la durée du CR1.

8. Les patients sans rechute manifeste mais avec une maladie résiduelle mesurable (MRD) positive avec un statut de réponse de CR composite (cCR = CR/CRi/CRh, c'est-à-dire <5 % de blastes) seront éligibles pour l'essai.

   1. Les patients atteints de LAM seront éligibles s'ils ont un MRD ≥ 0,1 % en utilisant un test de cytométrie en flux multiparamétrique.
   2. Les patients atteints de T-ALL seront éligibles s'ils ont un MRD ≥0,01 % par cytométrie en flux multiparamétrique, ou PCR/NGS (c'est-à-dire ≥ 100 cellules clonales résiduelles par million de cellules nucléées évaluées par séquençage du répertoire de lymphocytes T par PCR et/ou NGS [test commercial adaptatif clonoSEQ]).7,11
   3. Les patients en 2e cCR ou plus pour AML ou T-ALL seront éligibles après au moins un cycle de thérapie de sauvetage.
   4. Les patients présentant une rechute de MRD après allo-SCT ou pendant un traitement de consolidation ou d'entretien seront éligibles.
   5. Les patients atteints de LMA en première rémission cCR seront éligibles s'ils présentent un risque indésirable de LMA selon ELN2022 et doivent avoir reçu au moins,

   je. 1 cycle d'induction intensive et 1 cycle de chimiothérapie de consolidation avec un schéma thérapeutique à base de cytarabine à dose intermédiaire ou élevée,46 ou ii. 4 cycles de régime de faible intensité à base de vénétoclax contenant de l'HMA ou du LDAC, en raison du pronostic défavorable connu de ces patients,22,23,47,48 ou iii. 4 cycles de régime de première ligne basé sur l'HMA (c'est-à-dire CR1), ou f. Les patients atteints de LAL-T en première rémission (CR1) seront éligibles s'ils ont un MRD positif après 2 cycles de traitement de première ligne conformément aux directives du NCCN ou de l'ELN2023 pour LAL.44,45

9. Les patients en rechute après allo-SCT peuvent être éligibles s'ils se sont rétablis de toutes les toxicités liées à la transplantation, avec une GVHD chronique de grade 1 au maximum.
10. Les patients présentant des mutations exploitables avec des thérapies approuvées par la FDA, par exemple les inhibiteurs de FLT3 et d'IDH1/2, peuvent être recrutés après avoir reçu au moins une gamme appropriée d'options de traitement disponibles approuvées par la FDA.
11. Fonction hépatique adéquate (bilirubine directe ≤ 2 x limite supérieure de la normale (LSN) sauf si l'augmentation est due à la maladie de Gilbert ou à une atteinte leucémique, et AST et/ou ALT ≤ 2,5 x LSN sauf en cas d'atteinte leucémique, auquel cas bilirubine directe ou AST et/ou ALT ≤ 3 x LSN seront considérés comme éligibles.)
12. Fonction rénale adéquate avec clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min calculée par la formule de Cockcroft-Gault ou mesurée par un recueil d'urine de 24 heures

13. Les patients doivent répondre aux paramètres cardiovasculaires suivants.

    1. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % par échocardiogramme.
    2. Intervalle QT avec méthode de correction Fridericia (QTcF) sur l'électrocardiogramme de dépistage, défini comme un QTcF ≤ 450 ms chez les hommes ou ≤ 470 ms chez les femmes.

14. Les effets de cet agent sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, et parce que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai peuvent être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant d'entrer dans l'étude, pendant toute la durée de l'étude. participation et pendant au moins 90 jours après le dernier traitement. (Reportez-vous à la politique d'évaluation de la grossesse, politique de l'établissement MD Anderson n° CLN1114 ; cela s'applique uniquement aux patientes inscrites à MDA. Les sites participants externes suivront leurs propres politiques/SOP institutionnelles.) Cela inclut toutes les patientes entre le début des règles (dès l'âge de 8 ans) et 55 ans, à moins que la patiente ne présente un facteur d'exclusion applicable qui peut être l'un des suivants :

    • Postménopause (pas de règles pendant une période supérieure ou égale à 12 mois consécutifs).
    • Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale.
    • Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et estradiol dans la plage de la ménopause, qui ont reçu une radiothérapie pelvienne entière).
    • Antécédents de ligature bilatérale des trompes ou d'une autre procédure chirurgicale de stérilisation.
15. Les méthodes de contraception approuvées sont les suivantes : Contraception hormonale (pilule contraceptive, injection, implant, dispositif transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, sujet/partenaire après vasectomie, contraceptifs implantables ou injectables. , et des préservatifs plus un spermicide. Ne pas se livrer à une activité sexuelle pendant toute la durée de l’essai et pendant la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contrôle des naissances acceptables. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
16. Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin du traitement.
17. Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

1. Le patient a un nombre de globules blancs > 10 x 10⁹/L. L'hydroxyurée et/ou la cytarabine (jusqu'à 2 g/m2 au total) utilisées comme soins de soutien sont autorisées à répondre à ce critère.
2. Patients atteints de leucémie symptomatique ou incontrôlée du SNC connue.
3. Le patient présente une infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre qui présente des signes/symptômes persistants liés à l'infection sans amélioration malgré un traitement approprié.

4. Patients présentant les maladies cardiovasculaires suivantes :

   1. Insuffisance cardiaque congestive, classe NYHA ≥II, cardiomyopathie, ischémie active ou toute autre maladie cardiaque non contrôlée telle que l'angine de poitrine ou l'infarctus du myocarde, arythmie cliniquement significative nécessitant un traitement comprenant des anticoagulants au cours des 6 derniers mois ou lors du dépistage (traitement médical stable pour > 6 mois est acceptable)
   2. Hypertension non contrôlée cliniquement significative au moment du dépistage,
   3. Patients ayant des antécédents documentés de péricardite (tout grade CTCAE) ou d'épanchements péricardiques d'au moins grade CTCAE 3 dans les 3 mois précédant le début du traitement par MT-0169.
   4. A reçu une chimiothérapie avec des anthracyclines à la dose cumulative équivalente de doxorubicine (somme pour tous les agents combinés) de 450 mg/m2 de surface corporelle, ou une dose cumulative équivalente totale de doxorubicine inférieure qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque de cardiomyopathie dans cette étude.

   je. Pour les patients ayant reçu une dose cumulée d'une anthracycline supérieure à 300 mg/m2, l'approbation doit d'abord être obtenue du Moniteur Médical.

5. Patients ayant des antécédents d'irradiation médiastinale.
6. Utilisation antérieure de toute chimiothérapie cytotoxique, thérapie ciblée, conjugués anticorps-médicament, immunothérapie ou autres thérapies expérimentales dans les 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte des deux, avant de commencer le MT-0169. Toutes les toxicités liées au traitement antérieur devraient avoir atteint un grade ≤ 1.
7. Les patients en rechute après allo-SCT peuvent être éligibles s'ils se sont remis de toutes les toxicités liées à la transplantation et ne sont plus immunosupprimés, avec une GVHD chronique de grade 1 au maximum. Une dose physiologique (« de remplacement ») de stéroïdes (≤ 10 mg de prednisone ou équivalent) peut être acceptable. Les patients doivent cesser toute immunosuppression, y compris les inhibiteurs de la calcineurine, pendant au moins 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue, avant l'inscription à l'étude.
8. Infection active connue par l'hépatite B (VHB) ou l'hépatite C (VHC) avec ADN ou ARN viral détectable, respectivement, ou infection connue par le VIH.
9. Toute autre condition médicale, psychologique ou sociale pouvant interférer avec la participation ou l'observance de l'étude, ou compromettre la sécurité des patients de l'avis de l'investigateur.
10. Toute tumeur maligne antérieure ou concomitante, sauf lorsque le patient a terminé un traitement définitif à visée curative par chimiothérapie et/ou chirurgie et/ou radiothérapie au moins 3 mois avant l'inscription. Les patients ayant terminé un traitement définitif pour les affections suivantes peuvent être éligibles immédiatement après la fin du traitement définitif à visée curative, après cicatrisation des plaies et sans signe de maladie résiduelle par examen, imagerie et/ou cytologie/pathologie, par exemple non-mélanome. les cancers de la peau ou un carcinome in situ, par exemple un carcinome canalaire in situ, un cancer urothélial, un cancer du col de l'utérus, un cancer localisé de la prostate, un polype précancéreux du côlon, etc.
11. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le dépistage ou plaie importante qui n'est pas complètement guérie.
12. Patients sous mesure de protection légale (tutelle, curatelle ou sauvegarde de justice) et/ou comorbidités psychiatriques incontrôlées, abus continu de substances illicites, incapacité, toute déficience ou refus de se conformer aux traitements, suivis, exigences et procédures de cet essai clinique.
13. Une hypersensibilité connue ou une allergie grave à l'étude des composants ou des diluants du médicament
14. Femmes qui allaitent, femmes en âge de procréer (WOCBP) avec un test de grossesse urinaire ou sérique positif, ou WOCBP qui ne souhaitent pas maintenir une contraception adéquate
15. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les agents de l'étude peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs. Puisqu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables (EI) chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère avec les agents de l'étude, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée dans le cadre de cette étude.