Fáze I studie MT-0169 u CD38+ akutní leukémie s recidivujícím/refrakterním nebo měřitelným reziduálním onemocněním

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí být ve věku ≥ 12 let.
2. Stav výkonu ECOG o až 2.
3. Pacienti musí mít potvrzenou diagnózu T-ALL nebo AML, MDS/AML (10 % až 19 % blastů) nebo smíšenou nebo bifenotypovou leukémii podle Mezinárodní klasifikace konsensu nebo klasifikace WHO.40,41
4. Pacienti musí mít buď relabující nebo refrakterní onemocnění: T-ALL, AML, MDS/AML, MPAL, bifenotypová leukémie; nebo pacientů s AML nebo T-ALL v CR/CRi/CRh s měřitelnou reziduální nemocí (MRD) a bez dostupných standardních nebo schválených možností léčby. Pacienti s MPAL nebo bifenotypovou leukémií budou vhodní pouze během fáze eskalace dávky.
5. Pacienti budou muset mít pozitivní expresi CD38 na populaci leukemických buněk pro kohortu s eskalací dávky a expresi CD38 ≥20 % na populaci leukemických buněk pomocí průtokové cytometrie nebo IHC pro kohorty s expanzí dávky, jak bylo hodnoceno průtokovou cytometrií se standardní péčí.

6. Recidivující nebo refrakterní onemocnění definované standardními kritérii následovně

   A. Relaps: blasty v kostní dřeni ≥5 %, znovuobjevení blastů v krvi nebo rozvoj extramedulárního onemocnění po dosažení CR/CRi/MLFS b. Refrakterní: Nedosažení CR/CRi/MLFS po počáteční léčbě s průkazem perzistující leukémie podle vyšetření krve a/nebo kostní dřeně c. Aby mohl být pacient považován za relabujícího nebo refrakterního, musí pacienti s AML podstoupit vhodnou předchozí terapii, včetně některé z následujících i. Alespoň 1 cyklus intenzivního režimu indukční chemoterapie obsahující purinový analog, např. FLAG-Ida, CLIA nebo CLAG-M nebo podobné režimy s nebo bez venetoklaxu.42,43 ii. Alespoň 1 cyklus intenzivní indukční chemoterapie s venetoklaxem, např. 7 + 3 nebo CPX-351 s venetoklaxem iii. Alespoň 2 cykly intenzivní indukční chemoterapie, jako je 7 + 3 nebo 5 + 2 nebo podobné režimy bez venetoklaxu iv. 2 cykly venetoklaxu s HMA/LDAC +/- dalšími látkami v. 4 cykly režimu založeného na HMA d. Pacienti s T-ALL by měli absolvovat alespoň 1 cyklus standardního nebo vhodného režimu první linie podle pokynů NCCN nebo ELN2023 pro ALL.44,45 e. Pacienti se smíšenou nebo bifenotypovou leukémií by měli dostat jeden režim typu AML nebo ALL, jak je uvedeno výše f. Pediatričtí pacienti musí mít onemocnění R/R po alespoň jedné linii standardního pediatrického frontového režimu.

7. U pacientů s prvním relapsem bude kohorta s eskalací dávky zařazovat pouze pacienty s časným prvním relapsem, tj. s dobou trvání první remise ≤ 12 měsíců.

   1. Pacienti s relapsem s přetrvávající nebo novou mutací TP53 budou způsobilí bez ohledu na trvání CR1.
   2. Starší/nezpůsobilí pacienti, u kterých dojde k relapsu při udržovacím režimu založeném na venetoklaxu, budou vhodní bez ohledu na dobu trvání CR1.

8. Do studie budou vhodní pacienti bez zjevného relapsu, ale s pozitivní měřitelnou reziduální nemocí (MRD) se stavem odpovědi kompozitní CR (cCR = CR/CRi/CRh, tj. <5 % blastů).

   1. Pacienti s AML budou vhodní, pokud mají MRD ≥ 0,1 % pomocí multiparametrické průtokové cytometrie.
   2. Pacienti s T-ALL budou způsobilí, pokud mají MRD ≥ 0,01 % multiparametrickou průtokovou cytometrií nebo PCR/NGS (tj. ≥ 100 reziduálních klonálních buněk na milion jaderných buněk hodnocených pomocí sekvenování repertoáru T buněk pomocí PCR a/nebo NGS [komerční adaptivní clonoSEQ test]).7,11
   3. Pacienti s 2. nebo vyšším cCR pro AML nebo T-ALL budou způsobilí po alespoň jednom cyklu záchranné terapie.
   4. Pacienti s relapsem MRD po allo-SCT nebo během konsolidační či udržovací terapie budou způsobilí.
   5. Pacienti s AML v první remisi cCR budou způsobilí, pokud mají nepříznivé riziko AML podle ELN2022 a musí dostat alespoň,

   i. 1 cyklus intenzivní indukce a 1 cyklus konsolidační chemoterapie s režimem se střední nebo vysokou dávkou cytarabinu,46 nebo ii. 4 cykly režimu nižší intenzity na bázi venetoklaxu obsahujícího HMA nebo LDAC, kvůli známé nepříznivé prognóze těchto pacientů,22,23,47,48 nebo iii. 4 cykly režimu založeného na HMA v první linii (tj. CR1), nebo f. Pacienti s T-ALL v první remisi (CR1) budou způsobilí, pokud budou mít pozitivní MRD po 2 cyklech přední terapie podle doporučení NCCN nebo ELN2023 pro ALL.44,45

9. Pacienti s relapsem po allo-SCT mohou být způsobilí, pokud se zotavili ze všech toxicit souvisejících s transplantací, s chronickou GVHD ne více než 1. stupně.
10. Pacienti s funkčními mutacemi s terapiemi schválenými FDA, např. inhibitory FLT3, IDH1/2, mohou být zařazeni poté, co dostali alespoň jednu vhodnou řadu dostupných léčebných možností schválených FDA.
11. Adekvátní jaterní funkce (přímý bilirubin ≤ 2 x horní hranice normálu (ULN), pokud není zvýšení způsobeno Gilbertovou chorobou nebo leukemickým postižením, a AST a/nebo ALT ≤ 2,5 x ULN, pokud není uvažováno kvůli leukemickému postižení, v takovém případě přímý bilirubin nebo AST a/nebo ALT ≤ 3 x ULN budou považovány za způsobilé.)
12. Adekvátní funkce ledvin s clearance kreatininu ≥ 30 ml/min vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo měřená 24hodinovým sběrem moči

13. Pacienti musí splňovat následující kardiovaskulární parametry.

    1. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % podle echokardiogramu.
    2. QT interval s Fridericiovou korekční metodou (QTcF) na screeningovém elektrokardiogramu, definovaný jako QTcF ≤ 450 ms u mužů nebo ≤ 470 ms u žen.

14. Účinky tohoto činidla na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože jiné terapeutické látky použité v této studii mohou být teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie po dobu trvání studie. účasti a po dobu nejméně 90 dnů po posledním ošetření. (Viz Zásady hodnocení těhotenství MD Anderson Institutional Policy #CLN1114; to platí pouze pro pacientky zapsané na MDA. Externí zúčastněné weby se budou řídit vlastními institucionálními zásadami/SOP.) To zahrnuje všechny pacientky mezi začátkem menstruace (již ve věku 8 let) a 55 lety, pokud se u pacientky nevyskytuje příslušný vylučující faktor, kterým může být jeden z následujících:

    • Postmenopauzální (žádná menstruace po dobu delší nebo rovnající se 12 po sobě jdoucím měsícům).
    • Historie hysterektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie.
    • Selhání vaječníků (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním období, které byly léčeny radiační terapií celé pánve).
    • Anamnéza oboustranného podvázání vejcovodů nebo jiného chirurgického sterilizačního postupu.
15. Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), podvázání vejcovodů nebo hysterektomie, subjekt/partner po vasektomii, implantabilní nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání drog je přijatelnou praxí; periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda však nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
16. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení léčby.
17. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient má počet bílých krvinek > 10 x 10⁹/l. Hydroxymočovina a/nebo cytarabin (celkem do 2 g/m2) používané jako podpůrná péče jsou povoleny ke splnění tohoto kritéria.
2. Pacienti se známou symptomatickou nebo nekontrolovanou leukémií CNS.
3. Pacient má systémovou plísňovou, bakteriální, virovou nebo jinou infekci, která vykazuje přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí, aniž by došlo ke zlepšení navzdory vhodné léčbě.

4. Pacienti s následujícími kardiovaskulárními onemocněními:

   1. Městnavé srdeční selhání, NYHA třída ≥II, kardiomyopatie, aktivní ischemie nebo jakýkoli jiný nekontrolovaný srdeční stav, jako je angina pectoris nebo infarkt myokardu, klinicky významná arytmie vyžadující léčbu včetně antikoagulancií během posledních 6 měsíců nebo při screeningu (stabilní léčba > 6 měsíců je přijatelných)
   2. Klinicky významná nekontrolovaná hypertenze v době screeningu,
   3. Pacienti s anamnézou dokumentované perikarditidy (jakýkoli stupeň CTCAE) nebo perikardiálními výpotky nejméně 3. stupně CTCAE během 3 měsíců před zahájením léčby MT-0169.
   4. Přijatá chemoterapie antracyklinovými látkami v ekvivalentní kumulativní dávce doxorubicinu (součet pro všechny látky dohromady) 450 mg/m2 tělesného povrchu nebo nižší celková kumulativní dávka ekvivalentu doxorubicinu, která by podle názoru zkoušejícího zvýšila riziko kardiomyopatie V této studii.

   i. U pacientů, kteří dostali kumulativní dávku antracyklinu vyšší než 300 mg/m2, musí nejprve získat souhlas Medical Monitor.

5. Pacienti s anamnézou ozáření mediastina.
6. Předchozí použití jakékoli cytotoxické chemoterapie, cílené terapie, konjugátů protilátka-lék, imunoterapie nebo jiných zkoumaných terapií během 2 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před zahájením MT-0169. Všechny předchozí toxicity související s léčbou by měly vymizet na stupeň ≤1.
7. Pacienti s relapsem po allo-SCT mohou být způsobilí, pokud se zotavili ze všech toxicit souvisejících s transplantací a nemají žádnou imunosupresi, s chronickou GVHD ne více než 1. stupně. Fyziologická ("náhradní") dávka steroidů (≤10 mg prednisonu nebo ekvivalentu) může být přijatelná. Před zařazením do studie musí pacienti vynechat veškerou imunosupresi, včetně kalcineurinových inhibitorů, alespoň 2 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší.
8. Známá aktivní infekce hepatitidy B (HBV) nebo hepatitidy C (HCV) s detekovatelnou virovou DNA nebo RNA nebo známá infekce HIV.
9. Jakýkoli jiný zdravotní, psychologický nebo sociální stav, který může podle názoru zkoušejícího narušovat účast ve studii nebo její dodržování nebo ohrožovat bezpečnost pacienta.
10. Jakákoli předchozí nebo souběžná malignita, kromě případů, kdy pacient dokončil definitivní kurativní léčbu chemoterapií a/nebo chirurgickým zákrokem a/nebo radioterapií alespoň 3 měsíce před zařazením do studie. Pacienti, kteří dokončili definitivní léčbu následujících stavů, mohou být způsobilí ihned po dokončení definitivní terapie s léčebným záměrem, po zhojení ran a bez známek reziduálního onemocnění vyšetřením, zobrazením a/nebo cytologií/patologií, např. nemelanom rakovina kůže nebo karcinom in situ, např. duktální karcinom in situ, uroteliální rakovina, rakovina děložního čípku, lokalizovaná rakovina prostaty, prekancerózní polyp tlustého střeva atd.
11. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před screeningem nebo velká rána, která se zcela nezahojila.
12. Pacienti pod opatřením právní ochrany (opatrovnictví, poručnictví nebo ochrana spravedlnosti) a/nebo nekontrolované psychiatrické komorbidity, pokračující zneužívání nezákonných látek, neschopnost, jakékoli poškození nebo neochota dodržovat léčbu, sledování, požadavky a postupy tohoto klinického hodnocení.
13. Známá přecitlivělost nebo závažná alergie na složky studovaného léku nebo ředidla
14. Kojící ženy, ženy ve fertilním věku (WOCBP) s pozitivním těhotenským testem v moči nebo séru nebo WOCBP, které nejsou ochotny používat vhodnou antikoncepci
15. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože studované látky mohou mít potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků (AE) u kojených dětí v důsledku léčby matky studovanými látkami, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena v této studii.