Fase I-onderzoek naar MT-0169 bij CD38+ acute leukemie met recidiverende/refractaire of meetbare restziekte

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten ≥ 12 jaar oud zijn.
2. ECOG-prestatiestatus van o tot 2.
3. Patiënten moeten een bevestigde diagnose hebben van T-ALL, of AML, MDS/AML (10% tot 19% blasten), of gemengde of bifenotypische leukemie, volgens de International Consensus Classification of de WHO-classificatie.40,41
4. Patiënten moeten een recidiverende of refractaire ziekte hebben: T-ALL, AML, MDS/AML, MPAL, bifenotypische leukemie; of patiënten met AML of T-ALL in CR/CRi/CRh met meetbare restziekte (MRD) en geen beschikbare standaard of goedgekeurde behandelingsopties. Patiënten met MPAL of bifenotypische leukemie komen alleen in aanmerking tijdens de dosisescalatiefase.
5. Patiënten moeten een positieve CD38-expressie hebben op de leukemiecelpopulatie voor dosisescalatiecohorten en CD38-expressie ≥20% op de leukemiecelpopulatie op basis van flowcytometrie of IHC voor dosisexpansiecohorten, zoals beoordeeld met standaard-van-zorg-flowcytometrie.

6. Recidiverende of refractaire ziekte gedefinieerd door standaardcriteria als volgt

   A. Recidiverend: beenmergblasten ≥5%, terugkeer van blasten in het bloed, of ontwikkeling van extramedullaire ziekte na het bereiken van CR/CRi/MLFS b. Refractair: het niet bereiken van CR/CRi/MLFS na de initiële behandeling, met aanwijzingen voor aanhoudende leukemie bij bloed- en/of beenmergonderzoek. c. Patiënten met AML moeten vooraf de juiste therapie hebben gekregen, zodat de patiënt als recidiverend of ongevoelig kan worden beschouwd, waaronder een van de volgende i. Tenminste 1 cyclus purine-analogen met een intensief inductiechemotherapieregime, bijv. FLAG-Ida, CLIA of CLAG-M of vergelijkbare regimes met of zonder venetoclax.42,43 ii. Ten minste 1 cyclus intensieve inductiechemotherapie met venetoclax, bijvoorbeeld 7 + 3 of CPX-351 met venetoclax iii. Ten minste 2 cycli intensieve inductiechemotherapie zoals 7 + 3 of 5 + 2 of vergelijkbare regimes zonder venetoclax iv. 2 cycli venetoclax met HMA/LDAC +/- andere middelen v. 4 cycli op HMA gebaseerd regime d. Patiënten met T-ALL moeten ten minste 1 cyclus van een standaard of passend eerstelijnsregime hebben gekregen volgens de NCCN- of ELN2023-richtlijnen voor ALL.44,45 e. Patiënten met gemengde of bifenotypische leukemie moeten één AML- of ALL-type regime hebben gekregen, zoals hierboven vermeld. f. Pediatrische patiënten moeten een R/R-ziekte hebben na ten minste één standaard pediatrisch eerstelijnsregime.

7. Voor patiënten met een eerste terugval zal het dosisescalatiecohort alleen patiënten inschrijven met een vroege eerste terugval, d.w.z. een eerste remissieduur van ≤12 maanden.

   1. Patiënten bij wie een recidief optreedt met een aanhoudende of nieuwe TP53-mutatie komen in aanmerking, ongeacht de CR1-duur.
   2. Oudere/ongeschikte patiënten die terugvallen op een op venetoclax gebaseerd onderhoudsregime komen in aanmerking, ongeacht de CR1-duur.

8. Patiënten zonder openlijke terugval maar positieve meetbare restziekte (MRD) met een responsstatus van samengestelde CR (cCR = CR/CRi/CRh, d.w.z. <5% blasten) komen in aanmerking voor het onderzoek

   1. Patiënten met AML komen in aanmerking als ze een MRD ≥ 0,1% hebben met behulp van een multiparametrische flowcytometrietest.
   2. Patiënten met T-ALL komen in aanmerking als ze MRD ≥0,01% hebben door multiparametrische flowcytometrie of PCR/NGS (d.w.z. ≥ 100 resterende klonale cellen per miljoen cellen met kern, geëvalueerd door T-celrepertoire sequencing door PCR en/of NGS [commerciële Adaptive clonoSEQ assay]).7,11
   3. Patiënten in de 2e of hogere cCR voor AML of T-ALL komen in aanmerking na ten minste één cyclus van hersteltherapie.
   4. Patiënten met een terugval van MRD na allo-SCT of tijdens consolidatie- of onderhoudstherapie komen in aanmerking.
   5. Patiënten met AML in cCR in de eerste remissie komen in aanmerking als zij een nadelig risico op AML hebben volgens ELN2022 en ten minste moeten hebben ontvangen:

   i. 1 cyclus van intensieve inductie en 1 cyclus van consolidatie-chemotherapie met een middelmatig of hooggedoseerd cytarabine-gebaseerd regime,46 of ii. 4 cycli op venetoclax gebaseerd regime met lagere intensiteit dat HMA of LDAC bevat, vanwege de bekende ongunstige prognose van dergelijke patiënten,22,23,47,48 of iii. 4 cycli van een eerstelijns HMA-gebaseerd regime (d.w.z. CR1), of f. Patiënten met T-ALL in eerste remissie (CR1) komen in aanmerking als ze positieve MRD hebben na 2 cycli eerstelijnstherapie volgens de NCCN- of ELN2023-richtlijnen voor ALL.44,45

9. Patiënten met een terugval na allo-SCT kunnen in aanmerking komen als zij hersteld zijn van alle transplantatiegerelateerde toxiciteiten, met niet meer dan graad 1 chronische GVHD.
10. Patiënten met bruikbare mutaties met door de FDA goedgekeurde therapieën, bijvoorbeeld FLT3- en IDH1/2-remmers, kunnen worden ingeschreven nadat zij ten minste één geschikte lijn van beschikbare, door de FDA goedgekeurde behandelingsopties hebben ontvangen.
11. Adequate leverfunctie (direct bilirubine ≤ 2 x bovengrens van normaal (ULN) tenzij de toename te wijten is aan de ziekte van Gilbert of aan betrokkenheid van leukemie, en AST en/of ALT ≤ 2,5 x ULN tenzij wordt aangenomen dat dit te wijten is aan betrokkenheid van leukemie, in welk geval direct bilirubine of AST en/of ALT ≤ 3 x ULN komen in aanmerking.)
12. Adequate nierfunctie met creatinineklaring ≥ 30 ml/min berekend met de Cockcroft-Gault-formule of gemeten door 24-uurs urineverzameling

13. Patiënten moeten aan de volgende cardiovasculaire parameters voldoen.

    1. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% volgens echocardiogram.
    2. QT-interval met Fridericia-correctiemethode (QTcF) op screening-elektrocardiogram, gedefinieerd als QTcF van ≤450 ms bij mannen of ≤470 ms bij vrouwen.

14. De effecten van dit middel op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden, en omdat andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt, teratogeen kunnen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van het onderzoek. deelname, en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste behandeling. (Zie Beleid inzake zwangerschapsbeoordeling MD Anderson Institutional Policy #CLN1114; dit is alleen van toepassing op patiënten die zijn ingeschreven bij MDA. Externe deelnemende sites zullen hun eigen institutionele beleid/SOP volgen.) Dit omvat alle vrouwelijke patiënten tussen het begin van de menstruatie (zo vroeg als 8 jaar oud) en 55 jaar, tenzij de patiënt zich presenteert met een toepasselijke uitsluitingsfactor, die een van de volgende kan zijn:

    • Postmenopauzaal (geen menstruatie gedurende meer dan of gelijk aan 12 opeenvolgende maanden).
    • Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-ovariëctomie.
    • Ovariumfalen (follikelstimulerend hormoon en estradiol in de menopauze, die volledige bekkenbestralingstherapie hebben gekregen).
    • Geschiedenis van bilaterale afbinden van de eileiders of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.
15. Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn als volgt: Hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, pleister voor transdermaal gebruik, vaginale ring), spiraaltje (spiraaltje), afbinden van de eileiders of hysterectomie, patiënt/partner na vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva , en condooms plus zaaddodend middel. Het niet deelnemen aan seksuele activiteit gedurende de totale duur van het onderzoek en de uitwasperiode van de drugs is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
16. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten er ook mee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de behandeling.
17. Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt heeft een aantal witte bloedcellen > 10 x 10⁹/L. Hydroxyurea en/of cytarabine (tot 2 g/m2 totaal) gebruikt als ondersteunende zorg mag aan dit criterium voldoen.
2. Patiënten met bekende symptomatische of ongecontroleerde CZS-leukemie.
3. De patiënt heeft een systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die aanhoudende tekenen/symptomen vertoont die verband houden met de infectie, zonder verbetering ondanks de juiste behandeling.

4. Patiënten met de volgende cardiovasculaire aandoeningen:

   1. Congestief hartfalen, NYHA-klasse ≥II, cardiomyopathie, actieve ischemie of een andere ongecontroleerde hartaandoening zoals angina pectoris of een myocardinfarct, klinisch significante aritmie waarvoor behandeling nodig is, inclusief anticoagulantia, in de afgelopen 6 maanden of bij screening (stabiele medische therapie voor > 6 maanden is acceptabel)
   2. Klinisch significante ongecontroleerde hypertensie op het moment van screening,
   3. Patiënten met een voorgeschiedenis van gedocumenteerde pericarditis (elke CTCAE-graad) of pericardiale effusies van ten minste CTCAE-graad 3 binnen 3 maanden vóór aanvang van de behandeling met MT-0169.
   4. Kreeg chemotherapie met anthracyclinemiddelen in een doxorubicine-equivalente cumulatieve dosis (som voor alle middelen samen) van 450 mg/m2 lichaamsoppervlak, of een lagere totale doxorubicine-equivalente cumulatieve dosis die, naar de mening van de onderzoeker, het risico op cardiomyopathie zou verhogen in dit onderzoek.

   i. Voor patiënten die een cumulatieve dosis van een antracycline van meer dan 300 mg/m2 hebben gekregen, moet eerst goedkeuring worden verkregen van de Medische Monitor.

5. Patiënten met een voorgeschiedenis van mediastinale bestraling.
6. Voorafgaand gebruik van cytotoxische chemotherapie, gerichte therapie, antilichaam-geneesmiddelconjugaten, immunotherapie of andere onderzoekstherapieën binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat korter is, voorafgaand aan het starten van MT-0169. Alle eerdere therapiegerelateerde toxiciteiten zouden moeten zijn verdwenen tot graad ≤1.
7. Patiënten met een recidief na allo-SCT kunnen in aanmerking komen als zij hersteld zijn van alle transplantatiegerelateerde toxiciteiten en geen immunosuppressie meer hebben, met niet meer dan graad 1 chronische GVHD. Een fysiologische ("vervangende") dosis steroïden (≤10 mg prednison of equivalent) kan aanvaardbaar zijn. Patiënten moeten gedurende ten minste 2 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, geen immunosuppressie ondergaan, inclusief calcineurineremmers, voordat zij aan het onderzoek worden toegevoegd.
8. Bekende actieve hepatitis B (HBV) of Hepatitis C (HCV) infectie met respectievelijk detecteerbaar viraal DNA of RNA, of bekende HIV-infectie.
9. Elke andere medische, psychologische of sociale aandoening die de deelname aan het onderzoek of de naleving ervan kan belemmeren, of die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen.
10. Elke eerdere of gelijktijdige maligniteit, behalve wanneer de patiënt ten minste 3 maanden voorafgaand aan de inschrijving een definitieve curatieve behandeling met chemotherapie en/of chirurgie en/of radiotherapie heeft voltooid. Patiënten die de definitieve behandeling voor de volgende aandoeningen hebben voltooid, kunnen in aanmerking komen onmiddellijk na voltooiing van de definitieve curatieve therapie, na genezing van wonden en zonder bewijs van resterende ziekte door onderzoek, beeldvorming en/of cytologie/pathologie, bijvoorbeeld niet-melanoom huidkanker, of een carcinoom in situ, bijvoorbeeld ductaal carcinoom in situ, urotheelkanker, baarmoederhalskanker, gelokaliseerde prostaatkanker, precancereuze colonpoliep, enz.
11. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de screening of een grote wond die niet volledig is genezen.
12. Patiënten onder wettelijke beschermingsmaatregelen (voogdij, trustschap of bescherming van de rechtsgang) en/of ongecontroleerde psychiatrische comorbiditeiten, aanhoudend misbruik van illegale middelen, onvermogen, enige beperking of onwil om te voldoen aan de behandelingen, follow-up, vereisten en procedures van deze klinische proef.
13. Een bekende overgevoeligheid of ernstige allergie voor de onderzoeksgeneesmiddelcomponenten of verdunningsmiddelen
14. Vrouwen die borstvoeding geven, vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) met een positieve zwangerschapstest in urine of serum, of WOCBP die niet bereid zijn adequate anticonceptie te handhaven
15. Zwangere vrouwen zijn van dit onderzoek uitgesloten omdat de middelen uit het onderzoek potentieel teratogene of abortieve effecten kunnen hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen als gevolg van de behandeling van de moeder met studiemiddelen, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder in dit onderzoek wordt behandeld.