STOP-ストローク: 急性期治療環境における脳卒中転帰予測 (STOP-STroke)

急性脳卒中による不可逆的な脳損傷を回避するために、神経内科医は多大な時間的プレッシャーの下で治療法を決定しなければなりません。 現在の臨床診療では、神経内科医は脳スキャンの視覚的検査と確立された臨床パラメータを使用して決定します。 大量のデータにもかかわらず、統計モデルや機械学習モデルは、意思決定を導くための臨床現場にはまだ到達していません。 これは主に、医師がこれらのモデルの信頼性を評価できないことと、現在のモデルがマルチモーダルな入力データを処理できないことが原因です。 急性脳卒中治療の分野は常に進化しているため、脳卒中患者の転帰と治療に対する反応を決定する要因についての理解を早急に改善する必要があります。 私たちは、このプロジェクトが脳卒中転帰予測に関する新たな洞察を提供し、機械学習アルゴリズムからのデータを臨床ルーチンに統合するのに役立つと確信しています。

神経科医による脳卒中転帰の予測 患者が脳卒中病棟に到着すると、治療チームは最適な治療選択肢や合併症のリスクについての情報を継続的に統合します。 神経内科医は、患者の転帰を予測するために、年齢、性別、血圧などの構造化された表データと、医療画像データなどの非構造化データに依存します。 治療時間枠外の脳卒中患者の治療成功の現在の予測は、多くの場合、脳画像に基づいています（Joundi et al. 神経学 97:S68-S78)。 拡散および灌流強調イメージング (DWI/PWI) を使用して梗塞中心部と低灌流領域を特定し、その結果、「ミスマッチ」と呼ばれるリスクのある組織の推定値が得られます (Heiss WD et al. Int J Stroke 14:351-8)。 大きなミスマッチと小さな梗塞コアは、治療成功の代用マーカーと考えられており、臨床試験でそのような患者が事前に選択されることが多いのはそのためです（Albers GW et al. N Engl J Med 378:708-18)。 しかし、最近の研究では、そのような事前選択の妥当性が疑問視されています。 例えば、新規のプールされたデータ分析は、大きな梗塞中心を有する患者も同様に血管内治療から恩恵を受けることを示している(Campbell BCW el a. Lancet Neurol 18:46-55)。 さらに、事前に選択された患者を対象とした研究では、ミスマッチの欠如または大きなコアを有する患者における治療の効果について結論を引き出すことはできません。 大きなコアを持つ患者やミスマッチが欠如している患者も血管内血栓除去術による治療から恩恵を受ける可能性があることがますます明らかになってきている（Karamchandani RR et al. J Stroke Cerebrovasc Dis 31:106548)。 私たちは、洗練されたモデリングアプローチと画像パラメータと臨床パラメータの統合により、より優れた予後因子とより信頼性の高い転帰予測が得られると期待しています。

脳卒中転帰のコンピューター支援予測 脳卒中患者のコンピューター支援転帰予測では、年齢や性別などの事前に選択されたいくつかの表形式の特徴と、基礎となるロジスティック回帰モデルに基づいてスコアが作成されました。 これらの方法はスコアベースの方法よりわずかに優れていますが、解釈可能性に欠けています。 したがって、現在、日常の臨床で使用されるコンピューター支援の転帰予測ツールは存在しません。

以前に実施された最近のプロジェクトでは、InselSpital Berne で MT 治療を受けた LVO 脳卒中患者のグループにおける TTP、CBF、CBV、TMAX などの DWI および灌流画像データからの画像特徴が分析されました。 私たちは、日常的な臨床ソフトウェアから派生した、一般に受け入れられているミスマッチの概念が実際に個々の患者の転帰予測を向上させるかどうかをテストしました。 我々は、臨床パラメータに加えて使用した場合、コアボリュームもミスマッチボリュームも結果の予測を大幅に改善しないことを実証した（Hamann J et al. Eur J Neurol 28:1234-43)。 臨床医にとって信頼できる脳卒中転帰予測モデルを実装するために、構造化データと非構造化データを統合できるだけでなく、オッズ比などの臨床パラメータの解釈可能なパラメータ推定値も生成できる深層学習 (DL) ベースのモデルを開発しました (https://www .sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S003132032100443X）。 私たちはそれらをベルン大学病院 (https://arxiv.org/abs/2206.13302) で治療を受けた虚血性脳卒中患者のデータに適用し、5 人の神経内科医と私たちのチームによる盲検予測チャレンジを実行することで、私たちのモデルが経験豊富な神経内科医と競合できるかどうかを調査しました。訓練された DL モデルには、脳卒中患者の同じ構造化された臨床データが提供されました。 この実験では、特に画像データが提供された場合、モデルはより良いパフォーマンスを示す傾向がありました (Herzog L et al. 脳卒中。 2023 7 月;54(7):1761-1769)。

したがって、現在のSTOP脳卒中研究は、臨床医の転帰推定と我々の訓練されたDLモデルの両方を評価することにより、脳卒中後の早期の転帰予測を改善することを目的としている。 これにより、治療決定と個別の患者ケアのサポートに役立つ新しい予後ツールの実装を試みています。

STOP ストロークの一次エンドポイントと二次エンドポイント:

研究の主要評価項目は、急性虚血性脳卒中（AIS）後3カ月のmRSと24時間後と3カ月後のNIHSS（脳卒中重症度）によって評価される実際の脳卒中関連障害となる。 主要評価項目に影響を与える可能性のあるベースライン要因は、年齢、性別、血管危険因子、治療時間、脳卒中前の独立性などです。副次評価項目は、脳卒中単位の片側の治療神経内科医の予測 mRS スコアと、脳卒中単位による予測 mRS スコアです。もう一方は DL モデルです。

プロジェクトデザイン：

これは、USZ の神経科で実施される単一センターのプロジェクトです。 研究デザインは探索的なものになります。

採用、スクリーニング、およびインフォームド・コンセントの手順:

募集場所はUSZの神経内科となります。 単一施設研究を実施する予定です。 午前7時から午後5時までにAISの疑いでUSZの脳卒中病棟に紹介されたすべての患者は、研究チームによって検査される。 これらの患者は、毎日の臨床診療において研究チームを通じて継続的に継続的に募集されることに基づいて募集される。 スクリーニングプロセスは次のセクションで説明するように行われます。 AIS の疑いのある患者が USZ の脳卒中病棟に到着した場合、データ使用の拒否が既に文書化されていない場合 (事前に反対された GC)、スクリーニングが行われます。 「はい」の場合、これらの患者は研究に参加するとみなされません。 そうでない場合は、緊急治療を遅らせないために、独立した医師が患者の同意を求められます。 独立した医師（研究チームの一員ではない医師であれば誰でもよい）には、その参加は任意であり、いつでも撤回できることが通知されます。 患者は、入院中に同意でき次第、または少なくとも3か月の定期的なフォローアップ訪問までに同意を求められます。 それまでに患者様の同意が得られない場合には、患者様の近親者にお聞きします。 患者に近親者がいない場合、近親者と連絡が取れていない場合、患者が追跡調査できなくなった場合、または患者が死亡した場合は、研究のためのデータの使用に対する異議が文書化されない限り、データが使用されます。 患者および/または近親者が定期訪問に直接面会できない場合には、インフォームドコンセントとともに治験参加依頼の短い手紙を郵送でお送りします。 依頼書の中で、私たちはインフォームド・コンセントの手順を説明し、研究への参加が承認される場合には署名されたインフォームド・コンセントを返送するか、研究への参加を拒否する旨の書面の提出を患者に求めます。 4 週間以内に返信がない場合、研究目的でのデータ使用に対する事前の異議が文書化されていない限り、取得した匿名化データを使用することを依頼状の中で患者に通知します（依頼状の文書は、別の添付ファイルとして見つかります)。 患者が研究への参加を拒否した場合、収集されたコード化データはさらなるデータ分析には使用されません。

私たちは、特にこの研究の目的のために、患者、近親者、および独立した医師のためのインフォームド・コンセントを作成し、提出された研究文書に添付しました。

研究手順:

研究は倫理委員会の承認後すぐに開始される予定で、プロジェクト全体の期間は約3年間継続される。 採用期間は1～2年程度を予定しております。 AIS の 3 か月後に主要評価項目 (mRS) を評価するため、各患者のプロジェクト期間は 3 か月となります。 この研究は、AIS の疑いで USZ に紹介された患者の個人健康データの収集で構成されているためです。 これらの臨床データと画像データは匿名化され、パスワードで保護された USZ サーバーに保存されます。 私たちは、患者の生物学的材料やサンプル (血液や組織) を収集しません。

臨床変数と画像変数:

私たちは、日常的な検査データと画像データ、脳卒中の重症度や機能障害に関する日常的な臨床スコア、およびその他の日常的な臨床情報を収集する予定です。 USZ の脳卒中病棟の担当主治医 (認定神経内科医) は N1 と N2 の時点で質問され、入院期間中の担当主治医は N3 の時点で質問票に記入するよう求められます (この文書の最後に添付されているものを参照)原稿) には、このプロジェクトのために特別に開発された Web サイト (安全な Web アプリケーション REDCap を使用して計画) への個人ログインを介してのみアクセスできます。 臨床パラメータと画像パラメータは、USZ の脳卒中病棟または神経病棟の治療医師から取得されるか、電子患者カルテ (KISIM) から抽出できます。 急性期のデータはその時点ではここに文書化されないため、スイス脳卒中レジストリ (SSR) からデータを抽出する予定はありません。 画像データは、臨床的に示された最初の脳画像から N2 で評価されます。

さらに、病歴と臨床検査に基づいて、脳卒中部門の担当医が以下のパラメータを評価します。これらのパラメータは転帰の推定に不可欠であると判断されます：虚弱、多発性疾患、制御されていないがん、既存の認知機能の低下、多剤併用（4種類以上の薬剤）、施設住宅、社会的支援が弱いか全くない（家族や親しい友人）、およびこれまでにリストされていない最大3つのその他の変数のための未分類のスロット。 これらのパラメータは、治療担当医師への質問時、または電子カルテの評価を通じて、研究チームのメンバーから断固として（はい/いいえの選択肢）評価されます。 治療を行う医師は、急性期の場合には、臨床検査および/または患者または近親者への質問時にパラメータを評価します。 これらのパラメータのリストは、この原稿の最後に添付されています。 Web アプリケーション REDCap は、プロジェクトの目的のために臨床試験センターによって設計されます。 すべての治療担当医師は、REDCap で直接、さまざまな研究時点のアンケートに回答するために、個別のログインを受け取ります。 データを修正し、適切な時間内にデータの入力を確保するために、データ入力のタイムロックを計画します。 REDCap のデータにアクセスできるのは、治療を担当する医師と研究チームのメンバーのみです。 このアプリケーションは、研究データを安全に保管するためにパスワードで保護されています。

結果の変数:

NIHSS: 国立衛生研究所の脳卒中スケールは、急性脳卒中の重症度を定量化するために使用される 42 ポイントの神経学的検査です。 NIHSS は、意識レベル、目の動き、視野、顔の筋肉の機能、四肢の筋力、感覚機能、協調性、言語、発話、無視を評価します。 このスコアは、AIS 患者の脳卒中発症時の入院時に標準的な手順として収集され、転帰予測を行う必要がある臨床パラメータの 1 つとなります。 NIHSS は主要評価項目（脳卒中発症後 24 時間と 3 か月後）でもあり、N1 ～ 3 の医師が予測する必要があり、脳卒中ユニットの担当医師から前向きに質問されます。 N1では入院時検査の一部としてスコアを定期的に実施し、N3では退院時検査の一部である病棟の担当神経科医にスコアを尋ね、また外来診療所での定期的な3か月管理時にもスコアを尋ねた。 USZ 研究チームは、患者カルテを介して、または USZ の神経科の外来診療所の主治医から直接スコアを評価します。 患者が 3 か月の対照群に直接来院できない場合、研究チームはスコアを評価するために、近親者、一般開業医、リハビリテーション センターまたは老人ホームの治療医師または看護師に連絡することができます。

mRS: 修正ランキン スケールは、脳卒中を患った人の障害の程度を測定するために広く使用されているスケールです。 mRS は臨床診療だけでなく、脳卒中後の臨床転帰を説明するために脳卒中研究でも使用されます。 mRS は 0 から 6 までで、0 は障害のない患者、6 は患者の死亡を示します。 スコアは、脳卒中発症時に入院したAIS患者の標準手順として収集され、脳卒中発症前および神経科の医師が評価する転帰パラメータとして3か月後のスコアも含まれます。 スコアは、USZ の外来診療所でのルーチンの 3 か月対照と同様に主要評価項目パラメータでもあるため、N1 ～ 3 に関して前向きに質問されます。 研究チームは、患者カルテを通じて、またはその時点でのUSZの神経科の外来診療所の主治医から3か月後のスコアを評価します。 患者が 3 か月の対照群に直接来院できない場合、研究チームはスコアを評価するために、近親者、一般開業医、リハビリテーション センターまたは老人ホームの治療医師または看護師に連絡することができます。

画像データ:

USZへの入院時に収集された画像データ（脳のCTおよびMR血管造影を含む脳のCT画像およびMR画像、および脳の灌流画像）を、臨床的に必要な最初の治療法の一部として保存する予定です。急性虚血性脳卒中の疑いで入院後に行われた神経画像検査。 画像データは、USZ で使用される画像ソフトウェア システムから取得されます。 匿名化プロセスは USZ 内部標準に従って実行されます。 パスワードで保護されたマスター ファイルは、データ マネージャーによって USZ サーバーに保存され、USZ ガイドラインに従って保護されます。 画像は、アクセスが制限されたプロジェクト固有の領域に匿名化された形式で保存されます。 スタッフリストに従って、プロジェクトメンバー全員にアクセスが許可されます。 データは構造化された方法でアーカイブされ、コード化された形式で保存されるため、合理的な要求に応じて画像データを他の学術機関からの他の研究プロジェクトに利用できるようになります。

プロジェクト訪問:

退院後は、脳卒中発症から 3 か月後に、NIHSS と mRS の評価を伴う神経血管外来外来での定期的な診察が 1 回だけ行われます。 患者が死亡した場合、または重度の健康上の制限により直接面会できない場合は、近親者または担当の介護者に連絡して、脳卒中後の障害の程度を評価します。 この研究では、これ以上の臨床訪問や電話面接は予定されていません。

モデルの予測:

この研究内で収集された臨床データと画像データは、DL モデルに入力できるように変換されます。 DL モデルはすでにトレーニングされています。つまり、この研究の一部ではない観察データに基づく結果予測に関連する画像化特徴をすでに学習しています。 以前に実施した研究プロジェクトの出版物では、DL モデル予測の方法をすでに使用しており、臨床データと画像データがどのようにモデルに入力されるか、そしてその後モデル自体がどのように実行されるかについて詳細に説明しています。

計画された中間分析または最終分析のためにすべてのデータが収集されると、予測を比較するために、モデルを使用してまったく同じ患者を使用して結果を予測します。 予測部分に関与する治療医師は、データ分析と評価後の最終結果について洞察を得ることができます。